骨髄腫骨髄微小環境がもたらす骨髄腫増殖制御機構の解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26461422
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 安倍 正博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (80263812)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 骨髄腫 / 骨破壊病変 / 酸環境 / 骨形成 / 骨病変 / TRPV1 / Pim-2 / TAK-1 / 酸性環境 / 骨髄微小環境

研究成果の概要

骨髄腫(MM)骨病変部では酸性環境が形成されているが、酸はMM細胞のPI3K-Akt生存経路の活性化すると共にpHセンサーTRPV1の発現を亢進させ、同時にHDAC1の発現誘導を介し遺伝子発現を制御し、MM細胞が酸感受性を高めつつ生存シグナルの活性化を獲得するという骨病変部酸環境へのMM細胞の順応機序が示された。また、MM細胞と骨髄微小環境側の骨髄間質細胞および破骨細胞との相互作用によりこれらの細胞全てにおいて、TAK-1-Pim-2キナーゼ経路が活性化され腫瘍進展と骨病変の形成に重要なシグナルを媒介していた。TAK-1はMMの腫瘍進展と骨破壊病変形成を促進する枢軸的な制御因子と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Expansion of Th1-like Vγ9Vδ2T cells by new generation IMiDs, lenalidomide and pomalidomide, in combination with zoledronic acid. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2. Harada T, Miki H, Cui Q, Oda A, Amachi R, Teramachi J, Bat-Erdene A, Sogabe K, Iwasa M, Fujii S, Nakamura S, Kagawa K, Yoshida S, Endo I, Aihara K, Ozaki S, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 31 号: 1 ページ: 258-262
  • DOI: 10.1038/leu.2016.273
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synergistic targeting of Sp1, a critical transcription factor for myeloma cell growth and survival, by panobinostat and proteasome inhibitors (2016)
  • 著者名/発表者名: Bat-Erdene A, Miki H, Oda A, Nakamura S, Teramachi J, Amachi R, Tenshin H, Hiasa M, Iwasa M, Harada T, Fujii S, Sogabe K, Kagawa K, Yoshida S, Endo I, Aihara K, Abe M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 48 ページ: 79064-79075
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12594
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A vicious cycle between acid sensing and survival signaling in myeloma cells: acid-induced epigenetic alteration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Amachi R, Hiasa M, Teramachi J, Harada T, Oda A, Nakamura S, Hanson D, Watanabe K, Fujii S, Miki H, Kagawa K, Iwasa M, Endo I, Kondo T, Yoshida S, Aihara KI, Kurahashi K, Kuroda Y, Horikawa H, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 43 ページ: 70447-70461
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11927
  • NAID: 120006576954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Susceptibility to bendamustine considerably varies among myeloma cells, but is enhanced in acidic conditions (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S , Miki H, Oda A, Amachi R, Teramachi J, Sogabe K, Fujino H, Maruhashi T, Fujii S, Kagawa K , Abe M.
  • 雑誌名: International Journal of Myeloma 巻: 6 ページ: 7-11
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effective impairment of myeloma cells and their progenitors by blockade of monocarboxylate transportation (2015)
  • 著者名/発表者名: 6. Hanson DJ, Nakamura S, Amachi R, Hiasa M, Oda A, Tsuji D, Itoh K, Harada T, Horikawa K, Teramachi J, Miki H, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 号: 32 ページ: 33568-33586
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5598
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pim-2 kinase is an important target of treatment for tumor progression and bone loss in myeloma (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M, Jumpei T, Oda A, Amachi R, Harada T, Nakamura S, Miki H, Fujii S, Kagawa K, Watanabe K, Endo I, Kuroda Y, Yoneda T, Tsuji D, Nakao M, Tanaka E, Hamada K, Sano S, Itoh K, Matsumoto T, Abe M
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 ページ: 207-217
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of endoplasmic reticulum stress by bortezomib sensitizes myeloma cells to DR5-mediated cell death (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki H, Nakamura S, Oda A, Amachi R, Watanabe K, Hanson D, Teramachi J, Hiasa M, Yagi H, Sogabe K, Takahashi M, Maruhashi T, Udaka K, Harada T, Fujii S, Nakano A, Kagawa K, Ri M, Iida S, Ozaki S, Matsumoto T, Abe M
  • 雑誌名: International Journal of Myeloma 巻: 5 ページ: 1-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Risk factors for early-onset peripheral neuropathy caused by vincristine in patients with a first administration of R-CHOP or R-CHOP-like chemotherapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada N, Hanafusa T, Sakurada T, Kawazoe K, Teraoka K, Kujime T, Abe M, Shinohara Y, Minakuchi K
  • 雑誌名: J Clin Med Res 巻: 6 ページ: 252-260
  • DOI: 10.14740/jocmr1856w
  • 査読あり
• [学会発表] 多発性骨髄腫：QoLの改善に向けた治療の進歩 (2016)
  • 著者名/発表者名: 安倍正博
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 招待講演
• [学会発表] Pivotal role of TAK-1 in tumor growth and bone destruction in myeloma: therapeutic impact of TAK-1 inhibition (2015)
  • 著者名/発表者名: Jumpei Teramachi, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Hirofumi Tenshin, Ryota Amachi, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Tatsuji Haneji, Toshio Matsumoto and Masahiro Abe
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research Annual Meeting
  • 発表場所: Seattle (USA)
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Up-regulation of the pH sensor TRPV1 in myeloma cells and their adaption to an acidic microenvironment (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryota Amachi, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Asuka Oda, Keiichiro Watanabe, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research Annual Meeting
  • 発表場所: Seattle (USA)
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 骨髄腫骨病変の管理：ゾレドロン酸かデノスマブか (2014)
  • 著者名/発表者名: 安倍正博
  • 学会等名: 第76回血液学会学学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] 骨微小環境と骨髄腫の進展 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安倍正博
  • 学会等名: 第32回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-07-24
  • 招待講演