ダイヤモンド・ブラックファン貧血の新規動物モデル作製と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26461596
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 三宅 弘一 日本医科大学, 医学部, 准教授 (90267211)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: リボゾーム蛋白 / 貧血 / 先天異常 / siRNA / レンチウイルスベクター / リボゾーム蛋白質 / ダイヤモンド・ブラックファン貧血 / リボゾームタンパク質

研究成果の概要

リボゾーム蛋白(RPL5, RPL11, RPS24, RPS17)に異常を持つDBAの分子病態を解明するのを目的に、新規動物モデルの開発を行った。リボゾーム蛋白(RPL5, RPL11, RPS24, RPS17)に対するsiRNAを発現する薬剤(テトラサイクリン)誘導性レンチウイルスベクターを作製し、KRAB遺伝子組み込んだマウスより骨髄細胞を採取し、作製したレンチウイルスベクターで遺伝子導入後テトラサイクリンによる誘導を行なったが、十分な誘導を得ることは困難であった。今後誘導不十分である原因追求とともに、CRISPR-Cas9システムを用いたトランスジェックモデルマウスも検討していく。

研究成果

• [雑誌論文] Amlexanox Downregulates S100A6 to Sensitize KMT2A/AFF1-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia to TNFα Treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayato Tamai, Hiroki Yamaguchi, Koichi Miyake, Miyuki Takatori, Tomoaki Kitano, Satoshi Yamanaka, Syunsuke Yui, Keiko Fukunaga, Kazutaka Nakayama and Koiti Inokuchi
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 77 号: 16 ページ: 4426-4433
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-2974
  • 査読あり
• [雑誌論文] D816V mutation in the KIT gene activation loop has greater cell-proliferative and anti-apoptotic ability than N822K mutation in core-binding factor acute myeloid leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Omori Ikuko、Yamaguchi Hiroki、Miyake Koichi、Miyake Noriko、Kitano Tomoaki、Inokuchi Koiti
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 52 ページ: 56-64.e4
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2017.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA cluster miR-17-92 regulates multiple functionally related voltage-gated potassium channels in chronic neuropathic pain (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakai Atsushi、Saitow Fumihito、Maruyama Motoyo、Miyake Noriko、Miyake Koichi、Shimada Takashi、Okada Takashi、Suzuki Hidenori
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 16079-16079
  • DOI: 10.1038/ncomms16079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved Intravitreal AAV-Mediated Inner Retinal Gene Transduction after Surgical Internal Limiting Membrane Peeling in Cynomolgus Monkeys. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Igarashi T, Miyake K, Kobayashi M, Yaguchi C, Iijima O, Yamazaki Y, Katakai Y, Miyake N, Kameya S, Shimada T, Takahashi H, Okada T.
  • 雑誌名: Mol Ther. 巻: 4；25 号: 1 ページ: 296-302
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2016.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-15b mediates oxaliplatin-induced chronic neuropathic pain through BACE1 down-regulation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito N, Sakai A, Miyake N, Maruyama M, Iwasaki H, Miyake K, Okada T, Sakamoto A, Suzuki H.
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 174 号: 5 ページ: 386-395
  • DOI: 10.1111/bph.13698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tyrosine triple mutated AAV2-BDNF gene therapy in a rat model of transient IOP elevation (2016)
  • 著者名/発表者名: Igarashi T, Miyake K, Kobayashi M, Kameya S, Fujimoto C, Nakamoto K, Takahashi H, Igarashi T, Miyake N, Iijima O, Hirai Y, Shimada T, Okada T, Takahashi H.
  • 雑誌名: Mol Vis. 巻: 16 ページ: 816-826
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of Lethal Murine Hypophosphatasia by Neonatal Ex Vivo Gene Therapy Using Lentivirally Transduced Bone Marrow Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iijima O, Miyake K, Watanabe A, Miyake N, Igarashi T, Kanokoda C, Nakamura-Takahashi A, Kinoshita H, Noguchi T, Abe S, Narisawa S, Millán JL, Okada T, Shimada T.
  • 雑誌名: Hum Gene Ther. 巻: 26 号: 12 ページ: 801-12
  • DOI: 10.1089/hum.2015.078
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Enzyme replacement in the CSF to treat metachromatic leukodystrophy in mouse model using single intracerebroventricular injection of self-complementary AAV1 vector. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hironaka K, Yamazaki Y, Hirai Y, Yamamoto M, Miyake N, Miyake K, Okada T, Morita A, Shimada T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 18 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/srep13104
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeted gene transfer into ependymal cells through intraventricular injection of AAV1 vector and long-term enzyme replacement via the CSF. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Hirai Y, Miyake K, Shimada T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 号: 1 ページ: 5506-5506
  • DOI: 10.1038/srep05506
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adeno-associated virus type 8 vector-mediated expression of siRNA targeting vascular endothelial growth factor efficiently inhibits neovascularization in a murine choroidal neovascularization model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Igarashi T, Miyake N, Fujimoto C, Yaguchi C, Iijima O, Shimada T, Takahashi H, Miyake K.
  • 雑誌名: Mol Vis. 巻: 20 ページ: 488-96
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] nhibition of S100A6 induces graft versus leukemia effects in MLL/AF4-positive ALL in human PBMC-SCID mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamai.H, Miyake K, Yamaguchi H, Shimada T, Dan K, Inokuchi K.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 49(5) 号: 5 ページ: 699-703
  • DOI: 10.1038/bmt.2014.18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term correction of biochemical and neurological abnormalities in MLD mice model by neonatal systemic injection of an AAV serotype 9 vector. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Miyake K, Asakawa N, Yamamoto M, Shimada T.
  • 雑誌名: Gene Ther. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 427-433
  • DOI: 10.1038/gt.2014.17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Successful treatment of neonatal metachromatic leukodystrophy model mice by intravenous injection of self-complementary AAV type 9 vector expressing ASA (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriko Miyake, Koichi Miyake, Motoko Yamamoto, Takashi Shimada, Takashi Okada
  • 学会等名: The 21th Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy
  • 発表場所: 大阪（国際会議場）
  • 年月日: 2015-07-24
• [学会発表] The D816V c-kit mutation confers higher proliferation activity by JAK-STAT and Src family kinase pathways compared to N822K c-kit mutation in core-binding factor acute myeloid leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikuko Omori1, Hiroki Yamaguchi1, Tomoaki Kitano, Noriko Miyake, Koichi Miyake, Kazuo Dan, Koiti Inokuchi.
  • 学会等名: 20th Congress of European Hematology Association
  • 発表場所: Austria, Vienna
  • 年月日: 2015-06-11
  • 国際学会
• [学会発表] The D816V c-kit mutation confers higher proliferation activity by JAK-STAT and Src family kinase pathway compared to N822K c-kit mutation in core-binding factor acute myeloid leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Omori I, Yamaguchi H, Kitano T, Miyake N, Miyake K, Inokuchi K.
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 発表場所: San Francisco, CA
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] Long-term enzyme supplementation into the CSF to treat metachromatic leukodystrophy by intraventricular injection of AAV1 vector. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Hironaka K, Miyake N, Hirai Y, Miyake K, Okada T, Shimada T.
  • 学会等名: The 20th Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-08-06 – 2014-08-08
• [学会発表] Trans-BBB gene therapy for metachromatic leukodystrophy using self-complementary type 9 AAV vector. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Miyake K, Yamamoto M, Okada T, Shimada T.
  • 学会等名: The 20th Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-08-06 – 2014-08-08
• [学会発表] Efficient Protection of Retina By Tyrosine-Mutated Self-Complementary AAV2 Vector Encoding BDNF in a Rat Retinal Ischemic Injury Model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Igarashi T, Miyake K, Kobayashi M, Takahashi K, Miyake N, Iijima O, Nakamoto K, Hirai Y, Shimada T, Takahashi H.
  • 学会等名: 17th Annual Meeting of the American Society of Gene & Cell Therapy
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] Successful Treatment of Adult MLD Model Mice By Intravenous Injection of Self-Complementary Type 9 AAV Vector Expressing ASA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Miyake K, Yamamoto M, Shimada T.
  • 学会等名: 17th Annual Meeting of the American Society of Gene & Cell Therapy
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [図書] Gene Therapy - Principles and Challenges (2015)
  • 著者名/発表者名: Koichi Miyake, Noriko Miyake and Takashi Shimada
  • 総ページ数: 208
  • 出版者: INTECh