消化管粘膜における免疫応答からみた低出生体重児に対するプロバイオティクスの有用性

• 研究課題/領域番号: 26461643
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 胎児・新生児医学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 清水 俊明 順天堂大学, 医学部, 教授 (30260889)
• 研究分担者: 大塚 宜一 順天堂大学, 医学部, 客員准教授 (90338335) ; 東海林 宏道 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30365621)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: プロバイオティクス / 消化管粘膜 / 免疫応答 / 低出生体重児 / 母乳 / 腸内細菌

研究成果の概要

まずL.reuteri、L. brevis、B.breveの菌数の調整を行い、増殖培養を行った。続いて、Caco-2細胞の培養条件を検討し、単層細胞培養を膜の抵抗値を測定することにより確認した。次に新生仔マウスを母乳群と生後3日より人工哺育する群とに分け、免疫担当細胞の数や細胞組成の変化について解析したところ、人工乳群において自然免疫細胞やCD8+T細胞が母乳群に比較して腸管のみならず全身性に活性化された。さらに生後1日からの低出生体重児へのB.breve（M-16V）投与により1か月と1歳のサンプルからM-16Vと考えられる細菌が検出され、生後早期に投与したB.breveの定着が確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Relationship between insulin-like growth factor 1, leptin and ghrelin levels and catch-up growth in small for gestational age infants of 27-31 weeks during neonatal intensive care unit admission. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa N, Shoji H, Ikeda N, Suganuma H, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Paediatr Child Health 巻: 53 号: 1 ページ: 62-67
  • DOI: 10.1111/jpc.13307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rotavirus immunization: Global coverage and local barriers for implementation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lo Vecchio A, Liguoro I, Dias JA, Berkley JA, Boey C, Cohen MB, Cruchet S, Salazar-Lindo E, Podder S, Sandhu B, Sherman PM, Shimizu T, Guarino A.
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 35 号: 12 ページ: 1637-1644
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2017.01.082
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A pilot study of the effect of human breast milk on urinary metabolome analysis in infants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Taka H, Kaga N, Ikeda N, Kitamura T, Miura Y, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Pediatr Endocrinol Metab. 巻: 30 号: 9 ページ: 939-946
  • DOI: 10.1515/jpem-2017-0179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological inhibition of Notch signaling suppresses food antigen-induced mucosal mast cell hyperplasia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Honjo A, Nakano N, Yamazaki S, Hara M, Uchida K, Kitaura J, Nishiyama C, Yagita H, Ohtsuka Y, Ogawa H, Okumura K, Shimizu T
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 139 号: 3 ページ: 987-996
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.05.046
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 【腸内細菌叢と健康・疾患】 小児の健康と腸内細菌叢 出生後の免疫発達と腸内細菌叢の形成の関わりについて. (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂口慶太，清水俊明.
  • 雑誌名: 小児科臨床 巻: 70 ページ: 607-613
• [雑誌論文] 【プロバイオティクス】小児の下痢・便秘に対するプロバイオティクスのエビデンスと治療の位置づけ. (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤真教，清水俊明.
  • 雑誌名: 薬局 巻: 68 ページ: 55-59
• [雑誌論文] 【超早産児の予後向上のための戦略【2】】 NICU入院中の管理 新生児壊死性腸炎の発症予防と治療 プロバイオティクスの使用方法. (2017)
  • 著者名/発表者名: 東海林宏道，久田研，清水俊明.
  • 雑誌名: 周産期医学 巻: 47 ページ: 987-990
• [雑誌論文] Influence of gestational age on serum incretin levels in preterm infants. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Watanabe A, Ikeda N, Mori M, Kitamura T, Hisata K, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Dev Orig Health Dis 巻: 7 号: 6 ページ: 685-688
  • DOI: 10.1017/s2040174416000404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinically silent seizures in a neonate with tuberous sclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeno M, Okumura A, Abe S, Igarashi A, Hisata K, Shoji H, Shimizu T.
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 58 号: 1 ページ: 58-61
  • DOI: 10.1111/ped.12738
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ratio of docosahexaenoic acid and arachidonic acid in infant formula influences the fatty acid composition of the erythrocyte membrane in low-birth-weight infants. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitamura T, Kitamura Y, Hamano H, Shoji H, Shimizu T, Shimizu T.
  • 雑誌名: Ann Nutr Metab 巻: 68 号: 2 ページ: 103-112
  • DOI: 10.1159/000443024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of PMX-DHP for sepsis due to ESBL-producing E. coli in an extremely low-birthweight infant. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishizaki N, Nakagawa M, Hara S, Oda H, Kantake M, Obinata K, Uehara Y, Hiramatsu K, Shimizu T.
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 58 号: 5 ページ: 411-414
  • DOI: 10.1111/ped.12825
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced growth during early infancy in very low birth weight children with autism spectrum disorder. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikejiri K, Hosozawa M, Mitomo S, Tanaka K, Shimizu T.
  • 雑誌名: Early Hum Dev 巻: 98 ページ: 23-27
  • DOI: 10.1016/j.earlhumdev.2016.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of insulin-like growth factor-I during early postnatal period in intrauterine growth-restricted rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naho Ikeda, Hiromichi Shoji, Toshiaki Shimizu
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: なし 号: 5 ページ: 353-358
  • DOI: 10.1111/ped.12855
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An investigation into the vancomycin concentration in the cerebrospinal fluid due to vancomycin intraventricular administration in newborns: a study of 13 cases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga N, Hisata K, Shimizu T.
  • 雑誌名: Medicine 巻: 94 号: 22 ページ: e922-e922
  • DOI: 10.1097/md.0000000000000922
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Profile of bile acids in fetal gallbladder and meconium using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naritaka N, Suzuki M, Sato H, Takei H, Murai T, Kurosawa T, Iida T, Nittono H, Shimizu T.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 446 ページ: 76-81
  • DOI: 10.1016/j.cca.2015.04.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Transcription Factor Ehf Is Involved in TGF-β-Induced Suppression of FcεRI and c-Kit Expression and FcεRI-Mediated Activation in Mast Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Nakano N, Honjo A, Hara M, Maeda K, Nishiyama C, Kitaura J, Ohtsuka Y, Okumura K, Ogawa H, Shimizu T
  • 雑誌名: Journal of immunology 巻: 195(7) 号: 7 ページ: 3427-3435
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402856
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Critical Roles for PU.1, GATA1, and GATA2 in the Expression of Human FcεRI on Mast Cells: PU.1 and GATA1 Transactivate FCER1A, and GATA2 Transactivates FCER1A and MS4A2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Inage E, Kasakura K, Yashiro T, Suzuki R, Baba Y, Nakano N, Hara M, Tanabe A, Oboki K, Matsumoto K, Saito H, Niyonsaba F, Ohtsuka Y, Ogawa H, Okumura K, Shimizu T, and Nishiyama C
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 192 号: 8 ページ: 3936-46
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302366
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Postnatal epigenetic modification of glucocorticoid receptor gene in preterm infants: a prospective study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kantake M. Yoshitake H. Ishikawa H. Araki Y. Shimizu T.
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: - 号: 7 ページ: e005318-e005318
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2014-005318
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased expression of CXCR3 axis components and matrix metalloproteinase in pediatric inflammatory bowel disease patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jimbo K, Ohtsuka Y, Kojima Y, Hosoi K, Ohbayashi N, Ikuse T, Aoyagi Y, Fujii T, Kudo T, Shimizu T.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 56 号: 6 ページ: 873-883
  • DOI: 10.1111/ped.12362
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fat emulsion given to very low-birthweight infants increases urinary L-FABP (2014)
  • 著者名/発表者名: Suganuma H, Ikeda N, Ohkawa N, Nagata S, Shoji H, Shimizu T
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 56(2) 号: 2 ページ: 207-10
  • DOI: 10.1111/ped.12223
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal carriage of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in nasal MRSA carriers hospitalized in the neonatal intensive care unit. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakao A, Ito T, Han X, Lu YJ, Hisata K, Tsujiwaki A, Matsunaga N, Komatsu M, Hiramatsu K, Shimizu T.
  • 雑誌名: Antimicrob Resist Infect Control 巻: 3 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.1186/2047-2994-3-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 早産児の栄養管理のトピックス 5.microbiotaと予後. (2017)
  • 著者名/発表者名: 久田研，清水俊明.
  • 学会等名: 第53回日本周産期・新生児医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Food sennsitive enteropathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T.
  • 学会等名: 2016 KSPGHAN Symposium
  • 発表場所: Seol, Korea.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] NICUにおける血液培養と抗菌薬適正使用. (2016)
  • 著者名/発表者名: 松永展明，久田研，清水俊明.
  • 学会等名: 第61回日本新生児成育医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 動物モデルを用いた食物アレルギーの検討―Notchシグナルを介したマスト細胞の制御ー. (2016)
  • 著者名/発表者名: 本庄明日香，中野信浩，山崎晋，山田啓迪，米山俊之，横倉友諒，稲毛英介，馬場洋介，森真理，大塚宜一，奥村康，清水俊明.
  • 学会等名: 第2回東京小児アレルギー疾患研究会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] An analysis of gastrointestinal blood flow with doppler ultrasonography in children with food protein-induced enteropathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Jimbo K, Arai N, Kyoudo R, Sato M, Miyata E, Hosoi K, Matsumura S, Ohbayashi N, Ikuse T, Aoyagi Y, Fujii T, Kudo T, Asai N, Ohtsuka Y, Kono T, Shimizu T.
  • 学会等名: The 5th World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition,
  • 発表場所: Montreal, Canada.
  • 国際学会
• [学会発表] Antigen-specific IgA plays an important role in mucosal immune response in allergic children: Measurement of secretory IgA and antigen-specific IgA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, Yamazaki S, Inage E, Mori M, Kantake M, Ohtsuka Y, Shimizu T.
  • 学会等名: The 23rd of the World Allergy Congress
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] The transcription factor Ehf is involved in TGF-β-induced suppression of FcεRI and c-Kit expression and FcεRI-mediated activation in mast cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Nakano N, Honjo A, Hara M, Suzuki R, Ohtsuka Y, Okumura K, Ogawa H, Shimizu T.
  • 学会等名: The 23rd of the World Allergy Congress
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2015-10-15
  • 国際学会
• [学会発表] 母乳が乳児の免疫能に与える影響の検討. (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂口慶太，小柳明美，蒲池史卓，原馬明子，千葉麻子，秋葉久弥，久田研，守口徹，三宅幸子，清水俊明.
  • 学会等名: 第30回日本母乳哺育学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-04
• [学会発表] Food sensitive enteropathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T.
  • 学会等名: 2015 annual National Conference of Chinese Pediatric Society
  • 発表場所: Xiamen, China.
  • 年月日: 2015-09-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 小児領域におけるプロバイオティクスの有用性. (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水俊明.
  • 学会等名: 第31回神奈川県小児肝・消化器疾患研究会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-09-09
  • 招待講演
• [学会発表] Increased expression of interleukin-26 in the mucosa of pediatric inflammatory bowel disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosoi K, Kudo T, Obayashi N, Ikuse T, Jimbo K, Aoyagi Y, Fujii T, Ohtsuka Y, Shimizu T.
  • 学会等名: The 11th Congress of the Asian Society for Pediatric Research & the 118th Annual Meeting of the Japan Pediatric Society
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2015-04-15
  • 国際学会