高特異性ホウ素中性子捕捉療法薬剤の開発

• 研究課題/領域番号: 26461895
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 富永 英之 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 准教授 (00393348)
• 研究分担者: 織内 昇 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (40292586)
• 研究協力者: 金井 好克 大阪大学, 医学系研究科・薬理学, 教授
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2015年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2014年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: ホウ素 / BNCT / アミノ酸 / LAT1 / 腫瘍特異的 / トランスポーター / 腫瘍特異性 / がん特異性 / アミノ酸トランスポーター / 情報発信 / 中性子捕捉療法 / 陽電子断層撮像 / 薬剤集積解析

研究成果の概要

L型中性アミノ酸トランスポーターの代表的なアイソフォームとして、LAT1とLAT2があり、LAT1はがん細胞特異的であり、LAT2は正常細胞に分布する。両者の輸送アミノ酸基質選択性にも違いがあり、LAT2が中性アミノ酸全般を輸送するのに対して、LAT1は主に大型の中性アミノ酸（ロイシン、チロシンなど）を輸送される。
我々が開発したαメチルチロシンはLAT1に選択性の高いアミノ酸誘導体である。研究期間中もこの有用性については報告してきた。しかしながら、ホウ素中性子捕捉療法用薬剤としては、水溶性の向上できず、また複数のホウ素の導入により、LAT1自体の選択性が低下するなど薬剤開発が実現しなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic impact of LAT1 and CD98 expression in cutaneous angiosarcoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Kaira K, Okubo Y, Utsumi D, Yasuda M, Tominaga H, Oriuchi N, Kanai Y, Takahashi K, Ishikawa O.
  • 雑誌名: Neoplasma 巻: 64 号: 02 ページ: 283-288
  • DOI: 10.4149/neo_2017_216
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Usefulness of 18F-α-Methyltyrosine PET for Therapeutic Monitoring of Patients with Advanced Lung Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaira K, Higuchi T, Sunaga N, Arisaka Y, Hisada T, Tominaga H, Oriuchi N, Asao T, Tsushima Y, Yamada M.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 36 ページ: 6481-6490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac imaging with 18F-fluorodeoxyglucose PET/MRI in hypertrophic cardiomyopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeishi Y, Masuda A, Kubo H, Tominaga H, Oriuchi N, Takenoshita S.
  • 雑誌名: J Nucl Cardiol 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of system l amino acid transporter 1 inhibition as a therapeutic target in esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohshima Y, Kaira K, Yamaguchi A, Oriuchi N, Tominaga H, Nagamori S, Kanai Y, Yokobori T, Miyazaki T, Asao T, Tsushima Y, Kuwano H, Ishioka NS.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 10 ページ: 1499-1505
  • DOI: 10.1111/cas.13021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammatory involvement in a patient with Leriche syndrome evaluated by 18F-fluorodeoxyglucose PET/MRI. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda A, Yamaki T, Kunii H, Nemoto A, Kubo H, Tominaga H, Oriuchi N, Takenoshita S, Takeishi Y.
  • 雑誌名: J Nucl Cardiol 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transport of 3-fluoro-l-α-methyl-tyrosine (FAMT) by organic ion transporters explains renal background in [(18)F]FAMT positron emission tomography. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wei L, Tominaga H, Ohgaki R, Wiriyasermkul P, Hagiwara K, Okuda S, Kaira K, Kato Y, Oriuchi N, Nagamori S, Kanai Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 130 号: 2 ページ: 101-109
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2016.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Specific transport of 3-fluoro-l-α-methyl-tyrosine by LAT1 explains its specificity to malignant tumors in imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wei L, Tominaga H, Ohgaki R, Wiriyasermkul P, Hagiwara K, Okuda S, Kaira K, Oriuchi N, Nagamori S, Kanai Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 3 ページ: 347-352
  • DOI: 10.1111/cas.12878
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structure-activity relations of leucine derivatives reveal critical moieties for cellular uptake and activation of mTORC1-mediated signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagamori S, Wiriyasermkul P, Okuda S, Kojima N, Hari Y, Kiyonaka S, Mori Y, Tominaga H, Ohgaki R, Kanai Y.
  • 雑誌名: Amino Acids. 巻: 48 号: 4 ページ: 279-286
  • DOI: 10.1007/s00726-015-2158-z
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of L-type amino acid transporter 1 (LAT1) expression in patients with ovarian tumors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaira K, Nakamura K, Hirakawa T, Imai H, Tominaga H, Oriuchi N, Nagamori S, Kanai Y, Tsukamoto N, Oyama T, Asao T, Minegishi T.
  • 雑誌名: Am J Transl Res. 2015 巻: 7 ページ: 1161-1171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of L-type amino acid transporter 1 (LAT1) expression in cutaneous melanoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Kaira K, Kato M, Yasuda M, Takahashi A, Tominaga H, Oriuchi N, Nagamori S, Kanai Y, Oyama T, Asao T, Ishikawa O.
  • 雑誌名: Melanoma Res. 巻: 25 号: 5 ページ: 399-405
  • DOI: 10.1097/cmr.0000000000000181
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of Amino Acid Transporters (LAT1 and ASCT2) in Patients with Stage III/IV Laryngeal Squamous Cell Carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nikkuni O, Kaira K, Toyoda M, Shino M, Sakakura K, Takahashi K, Tominaga H, Oriuchi N, Suzuki M, Iijima M, Asao T, Nishiyama M, Nagamori S, Kanai Y, Oyama T, Chikamatsu K.
  • 雑誌名: Pathol Oncol Res 巻: 21 号: 4 ページ: 1175-1181
  • DOI: 10.1007/s12253-015-9954-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of amino acid transporters (LAT1, ASCT2 and xCT) as clinical significance in hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namikawa M, Kakizaki S, Kaira K, Tojima H, Yamazaki Y, Horiguchi N, Sato K, Oriuchi N, Tominaga H, Sunose Y, Nagamori S, Kanai Y, Oyama T, Takeyoshi I, Yamada M.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: in press 号: 9 ページ: 1014-1022
  • DOI: 10.1111/hepr.12431
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of L-type amino acid transporter 1 (LAT1) as a prognostic and therapeutic indicator in multiple myeloma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Isoda A, Kaira K, Iwashina M, Oriuchi N, Tominaga H, Nagamori S, Kanai Y, Oyama T, Asao T, Matsumoto M, Sawamura M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 号: 11 ページ: 1496-502
  • DOI: 10.1111/cas.12529
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD98 as a novel prognostic indicator for patients with stage III/IV hypopharyngeal squamous cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyoda M, Kaira K, Shino M, Sakakura K, Takahashi K, Takayasu Y, Tominaga H, Oriuchi N, Nikkuni O, Suzuki M, Iijima M, Tsukamoto N, Nagamori S, Kanai Y, Oyama T, Chikamatsu K.
  • 雑誌名: Head Neck. 巻: in press 号: 11 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1002/hed.23797
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of amino-acid transporter expression (LAT1, ASCT2, and xCT) in surgically resected tongue cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyoda M, Kaira K, Ohshima Y, Ishioka NS, Shino M, Sakakura K, Takayasu Y, Takahashi K, Tominaga H, Oriuchi N, Nagamori S, Kanai Y, Oyama T, Chikamatsu K.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 110 号: 10 ページ: 2506-13
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biological significance of fluorine-18-α-methyltyrosine (FAMT) uptake on PET in patients with oesophageal cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Kaira K, Ohshima Y, Ishioka NS, Sohda M, Yokobori T, Miyazaki T, Oriuchi N, Tominaga H, Kanai Y, Tsukamoto N, Asao T, Tsushima Y, Higuchi T, Oyama T, Kuwano H.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: Epub ahead of print 号: 8 ページ: 1985-1991
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.142
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASC amino-acid transporter 2 (ASCT2) as a novel prognostic marker in non-small cell lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Kaira K, Tomizawa Y, Sunaga N, Kawashima O, Oriuchi N, Tominaga H, Nagamori S, Kanai Y, Yamada M, Oyama T, Takeyoshi I
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: Epub 号: 8 ページ: 2030-2039
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.88
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 福島県立医科大学 先端臨床研究センターの放射性薬剤への取り組み (2016)
  • 著者名/発表者名: 富永英之、伊藤 浩、久保 均、原 孝光、南部武幸、竹之下誠一
  • 学会等名: 第133回日本医学放射線学会 北日本地方会 第78回 日本核医学会 北日本地方会 合同会
  • 発表場所: 東北大学
  • 年月日: 2016-10-24
• [学会発表] 3-fluoro-L--methyltyrosine (FAMT) PETにおける18F-FAMTの腎臓集積の分子機序の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: Ling Wei, 富永英之, Pattama Wiriyasermkul, 大垣隆一, 萩原浩平, 奥田傑, 永森收志, 金井好克
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] がん細胞特異的アミノ酸トランスポーターLAT1を標的としたPETプローブの開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永森收志, 金井好克
  • 学会等名: 第54回日本核医学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-11-06 – 2014-11-09
  • 招待講演
• [学会発表] [14C]-L-FAMTを用いた腫瘍細胞型アミノ酸トランスポーター LAT1の活性測定法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 富永英之, Ling Wei, 織内昇, Pattama Wiriyasermkul, 大垣隆一, 永森收志, 金井好克, 伊藤浩, 宇川義一, 宍戸文男, 竹之下誠一
  • 学会等名: 第54回日本核医学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-11-06 – 2014-11-09
• [学会発表] がん細胞型アミノ酸トランスポーター LAT1と がんの診断と治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金井好克
  • 学会等名: 第11回 日本中性子捕捉療法学会
  • 発表場所: 大阪大学
  • 年月日: 2014-07-05 – 2014-07-06
  • 招待講演