肺癌におけるErbBfamily受容体からのEMT活性化シグナル標的分子の同定

• 研究課題/領域番号: 26462125
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器外科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 毛受 暁史 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (30527081)
• 研究分担者: 園部 誠 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00432378)
• 研究協力者: 佐邊 壽孝 北海道大学, 大学院・医学研究科・分子生物学教室, 教授
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 肺癌 / EMT / 浸潤転移 / Arf6 / GEP100 / EGFR / Grb2 / アダプター分子

研究成果の概要

活性化EGFRとGEP100結合によるArf6経路の活性化をさらに亢進する機序の解明を行った。Grb2過剰発現により、EGFRとGEP100の結合が増強、その下流であるArf6活性化がみられた。これにより、実際に肺癌細胞株において、EMT活性化（E-cadherin発現減少）やin vitro浸潤能の亢進が示された。
EGFRと結合しない変異型Grb2では、Arf6経路の活性化は増強しなかった。EGFRとGrb2の結合が癌の浸潤能に重要であり、浸潤能の抑制に、EGFR-Grb2、Grb2-GEP100、EGFR-GEP100結合部位の阻害が有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] UCHL1 provides diagnostic and antimetastatic strategies due to its deubiquitinating effect on HIF-1alpha (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Zeng L, YeomCJ, Zhu Y, Morinibu A, Shinoyam K, Kobayashi M, Hirota K, Itasaka S, Yoshimura M, Tanimoto K, Sowa T, Menju T, Sonobe M, Kakeya H, Toi M, Date H, Hammond EM, Hiraoka M, Harada H.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/ncomms7153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genes suppressed by DNA methylation in non-small cell lung cancer reveal the epigenetics of epithelial-mesenchymal transition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lin SH, Wang J, Saintigny P, Wu CC, Giri U, Zhang J, Menju T, Diao L, Byers L, Weinstein JN, Coombes KR, Girard L, Komaki R, Wistuba II, Date H, Minna JD, Heymach JV.
  • 雑誌名: BMC Genomics 巻: Dec 8;15 号: 1 ページ: 1079-1079
  • DOI: 10.1186/1471-2164-15-1079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Indentification of subsets of patients with favorable prognosis after recurrence in completely resected non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: 335.Sonobe M, Yamada T, Sato M, Menju T, Aoyama A, Sato T, Chen F, Omasa M, Bando T, Date H.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 21(8) ページ: 2546-54
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] GEP100-Arf6 pathway enhanced by Grb2 expression plays important roles for node-metastasis and EMT activation of lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: 毛受 暁史
  • 学会等名: 第２４回ヨーロッパ癌学会
  • 発表場所: マンチェスター、UK
  • 年月日: 2016-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] GEP100-Arf6経路におけるGrb2アダプター分子の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 毛受 暁史
  • 学会等名: 第３３回日本呼吸器外科学会総会
  • 発表場所: 京都市、日本
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] GEP100-Arf6 pathway enhanced by Grb2 expression plays important roles for node-metastasis of lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: 毛受 暁史
  • 学会等名: アメリカ癌学会
  • 発表場所: ニューオーリンズ、USA
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] Grb2 promotes cancer invasiveness via EGF-induced GEP100-Arf6 pathway Grb2はEGF刺激によるGEP100-Arf6経路活性化を介した腫瘍浸潤転移能を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshi Menju, Naoto Imamura, Shinya Neri, Hiroyuki Cho, Takao Nakanishi, Kei Shikuma, Terumasa Sowa, Makoto Sonobe, Hisataka Sabe, Hiroshi Date
  • 学会等名: 第１８回欧州癌治療学会
  • 発表場所: ウィーン、オーストリア
  • 年月日: 2015-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] Clinicopathological analysis on EMT activation in lung adenocarcinoma 肺腺癌切除検体におけるEMT活性化に伴う臨床病理学的解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshi Menju, Terumasa Sowa, Shinya Neri, Takao Nakanishi, Hiroyuki Cho, Kei Shikuma, Kyoko Hijiya, Hideki Motoyama, Akihiro Aoyama, Fengshi Chen, Makoto Sonobe, Toshihiko Sato, Mitsugu Oomasa, *Akihiko Yoshizawa, *Hironori Haga, Hiroshi Date
  • 学会等名: 第１６回世界肺癌学会総会
  • 発表場所: デンバー、コロラド州、USA
  • 年月日: 2015-09-05
  • 国際学会
• [備考] 京都大学呼吸器外科
  • URL: http://www.thoracic-kyoto-u.gr.jp