骨酸化ストレスによる骨格筋恒常性維持機構の解析

• 研究課題/領域番号: 26462283
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 清水 孝彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (40301791)
• 連携研究者: 野尻 英俊 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10317456)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 骨 / 酸化ストレス / 老化 / SOD / 骨格筋

研究成果の概要

骨細胞機能と骨格筋恒常性の生理的な関連を明らかにするために、骨細胞特異的にレドックス制御分子Sod2を欠損させミトコンドリア機能不全による細胞機能障害を誘導した。骨細胞特異的Sod2欠損マウスは、加齢依存的な骨量減少を示すとともに、骨細胞の骨細管ネットワーク破綻とRANKLやSclerostinなどの液性因子の過剰産生を明らかにした。さらに本欠損マウスは、中年齢以降に骨格筋タンパク質の構成的合成低下により2型骨格筋量が有意に減少し、強制運動能力が著しく低下していた。骨細胞の機能不全が骨格筋タンパク質の恒常性を破綻させ、骨格筋萎縮を引き起こすことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Balfour Sartor, John P Iredale, Jack Satsangi. MDR1-deficiency impairs mitochondrial homeostasis and promotes intestinal inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Gwo-Tzer Ho, Rhona E Aird, Bo Liu, Nicholas A Kennedy, David A Dorward, Colin L Noble, Takahiko Shimizu, Nicholas M Morton, Adriano G Rossi, R. Balfour Sartor, John P Iredale, Jack Satsangi.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: - 号: 1 ページ: 120-130
  • DOI: 10.1038/mi.2017.31
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Manganese superoxide dismutase influences the extent of noise-induced hearing loss in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tuerdi A, Kinoshita M, Kamogashira T, Fujimoto C, Iwasaki S, Shimizu T, Yamasoba T
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 642 ページ: 123-128
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2017.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EGCG, a green tea catechin, attenuates the progression of heart failure induced by the heart/muscle-specific deletion of MnSOD in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oyama, J.*, Shirakihara, A., Nishikido, T., Maeda, T., Komoda, H., Shimizu, T., Makino, N., Node, K.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 69 号: 2 ページ: 417-427
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.05.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Korean ginseng berry on skin anti-pigmentation and anti-aging via FoxO3a activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Juewon Kim, Si Young Cho, Su Hwan Kim, Donghyun Cho, Sunmi Kim, Chan-Woong Park, Shimizu, T., Jae Youl Cho, Dae Bang Seo*, Song Seok Shin*.
  • 雑誌名: J. Ginseng Res. 巻: - 号: 3 ページ: 277-283
  • DOI: 10.1016/j.jgr.2016.05.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Monoclonal antibody with conformational specificity for a toxic conformer of amyloid β42 and its application toward the Alzheimer's disease diagnosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Murakami, Maki Tokuda, Takashi Suzuki, Yumi Irie, Mizuho Hanaki, Naotaka Izuo, Yoko Monobe, Ken-ichi Akagi, Ryotaro Ishii, Harutsugu Tatebe, Takahiko Tokuda, Masahiro Maeda, Toshiaki Kume, Takahiko Shimizu, Kazuhiro Irie
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 29038-29038
  • DOI: 10.1038/srep29038
  • NAID: 120005774689
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitochondrial superoxide in osteocytes perturbs canalicular networks in the setting of age-related osteoporosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K1, Nojiri H2, Saita Y2, Morikawa D1, Ozawa Y3, Watanabe K3, Koike M1, Asou Y4, Shirasawa T5, Yokote K6, Kaneko K2, Shimizu T3.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: Mar 16;5 号: 1 ページ: 9148-9148
  • DOI: 10.1038/srep09148
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanical overloading causes mitochondrial superoxide and SOD2 imbalance in chondrocytes resulting in cartilage degeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Koike, M., Nojiri, H., Ozawa, Y., Watanabe, K., Muramatsu, Y., Kaneko, H., Morikawa, D., Kobayashi, K., Saita, Y., Sasho, T., Shirasawa, T., Yokote, K., Kaneko, K., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 11722-11722
  • DOI: 10.1038/srep11722
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The effects of 2% rebapimide ophthalmic solution on the tear functions and ocular surface of the superoxide dismutase-1 (Sod1) knockout mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kojima, T., Dogru, M.*, Ibrahim, O. M., Wakamatsu, T. H., Ito, M., Igarashi, A., Inaba, T., Shimizu, T., Shirasawa, T. Shimazaki, J., Tsubota, K.
  • 雑誌名: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 巻: 54 号: 12 ページ: 7793-7802
  • DOI: 10.1167/iovs.13-13128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aging-induced changes in sex-steroidogenic enzymes and sex-steroid receptors in the cortex, hypothalamus and cerebellum (2015)
  • 著者名/発表者名: Munetomo A, Hojo Y, Higo S, Kato A, Yoshida K, Shirasawa T, Shimizu T, Barron A, Kimoto T and Kawato S
  • 雑誌名: J Physiol. Sci 巻: 65 号: 3 ページ: 253-263
  • DOI: 10.1007/s12576-015-0363-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain-specific superoxide dismutase 2 deficiency causes perinatal death with spongiform encephalopathy in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izuo, N., Nojiri, H., Uchiyama, S., Noda, Y., Kawakami, S., Kojima, S., Sasaki, T., Shirasawa, T., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Oxid. Med. Cell. Longev. 巻: 2015 ページ: 238914-238914
  • DOI: 10.1155/2015/238914
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitochondrial respiration deficits driven by reactive oxygen species in experimental temporal lobe epilepsy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Rowley, S., Liang, LP., Fulton, R., Shimizu, T., Day, B., Patel, M.
  • 雑誌名: Neurobiol. Dis. 巻: 75 ページ: 151-158
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2014.12.025
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Resveratrol derivative-rich melinjo seed extract attenuates skin atrophy in Sod1-deficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K., Shibuya, S., Ozawa, Y., Izuo, N., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Oxid. Med. Cell. Longev. 巻: 2015 ページ: 391075-391075
  • DOI: 10.1155/2015/391075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain-specific superoxide dismutase 2 deficiency causes perinatal death with spongiform encephalopathy in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izuo, N., Nojiri, H., Uchiyama, S., Noda, Y., Kawakami, S., Kojima, S., Sasaki, T., Shirasawa, T., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Oxid. Med. Cell. Longev 巻: 2015 ページ: 238914-238914
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Superoxide dismutase 1 loss disturbs intracellular redox signaling, resulting in global age-related pathological changes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K., Shibuya, S., Ozawa, Y., Nojiri, H., Izuo, N., Yokote, K., and Shimizu, T.
  • 雑誌名: BioMed. Res. Int. 巻: 2014 ページ: 140165-140165
  • DOI: 10.1155/2014/140165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Mitochondrial SOD in osteocytes plays a pivotal role in maintaining bone metabolism in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Shimizu, Keiji Kobayashi, Hidetoshi Nojiri.
  • 学会等名: Asian Society of Aging Research Symposium 2017
  • 発表場所: 札幌グランドホテル（北海道札幌市）
  • 年月日: 2017-03-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanical overloading causes mitochondrial superoxide and SOD2 imbalance in chondrocytes resulting in cartilage degeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Shimizu, Masato Koike, Hidetoshi Nojiri.
  • 学会等名: Cell symposia Aging & Metabolism
  • 発表場所: Melia Stiges（スペイン）
  • 年月日: 2016-07-10
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of the “Toxic Conformer” of Amyloid β and its Pathogenic Contribution of Alzheimer’s Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Naotaka Izuo, Kazuma Murakami, Toshiaki Kume, Masahiro Maeda, Kazuhiro Irie, Takahiko Shimizu
  • 学会等名: The Japan-Korea Joint Aging Symposium
  • 発表場所: Daegu（韓国）
  • 年月日: 2016-06-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pathological significance of telomere in a model mouse for Werner syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shuichi Shibuya, Koutaro Yokote, Takahiko Shimizu.
  • 学会等名: RecQ helicase symposium 2016
  • 発表場所: Seattle（米国）
  • 年月日: 2016-05-28
  • 国際学会
• [学会発表] Apple polyphenols protect cartilage degeneration through modulating mitochondrial function in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Isao Masuda, Masato Koike, Yusuke Ozawa, Kenji Watanabe, Shohei Nakashima, Hiroshi Sugiyama, Tomomasa Kanda Hidetoshi Nojiri, Takahiko Shimizu.
  • 学会等名: 2016 World Congress of Osteoarthritis Research Society International
  • 発表場所: Amsterdam（オランダ）
  • 年月日: 2016-04-01
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial superoxide regulation in chondrocytes suppresses mechanical overloading-induced cartilage degeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masato Koike, Hidetoshi Nojiri, Haruka Kaneko, Daichi Morikawa, Keiji Kobayashi, Yoshitomo Saita, Kazuo Kaneko, Takahiko Shimizu.
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society (ORS) Annual Meeting 2016
  • 発表場所: Orlando (USA)
  • 年月日: 2016-03-05
  • 国際学会
• [学会発表] SOD2 loss in osteocytes perturbs canalicular networks associated with impairment of bone remodeling in age-related osteoporosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Shimizu, Keiji Kobayashi, Hidetoshi Nojiri, Koutaro Yokote
  • 学会等名: Biology of Ageing Conference
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2015-10-22
  • 国際学会
• [学会発表] Mn-SOD loss in osteocytes causes age-related bone loss associated with impairment of bone remodeling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Shimizu, Keiji Kobayashi, Hidetoshi Nojiri
  • 学会等名: The 10th IAGG (International Association of Gerontology and Geriatrics) Asia/Oceania 2015 Congress
  • 発表場所: Chiang Mai (Thailand)
  • 年月日: 2015-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] Contribution of mitochondrial superoxide and SOD2 imbalance to the locomotive syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Nojiri, Daichi Morikawa, Keiji Kobayashi, Masato Koike, Yoshitomo Saita, Kazuo Kaneko, Takahiko Shimizu
  • 学会等名: The 2nd International Academy of Sportology
  • 発表場所: 順天堂大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-09-15
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial superoxide in chondrocytes regulates age-related osteoarthritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Shimizu
  • 学会等名: The 4th International Symposium of Asian Association of Aging Research (AAAR) 2014
  • 発表場所: Beijing (China)
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-09
  • 招待講演
• [学会発表] Superoxide dismutase 2 deficiency in osteocytes causes age-related bone loss associated with impairment of bone remodeling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Shimizu, Keiji Kobayashi, Hidetoshi Nojiri.
  • 学会等名: The Japan-Korea Joint Symposium 2014
  • 発表場所: Jeju (Korea)
  • 年月日: 2014-06-20 – 2014-06-21
  • 招待講演