生体イメージングによるストレス応答の調節機構の解明と創薬基盤技術の確立

• 研究課題/領域番号: 26670160
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 河原 康一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (00400482)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 核小体 / 細胞分裂 / p53 / 核小体ストレス応答 / 蛍光レポーター / 創薬スクリーニング / 抗癌剤探索 / 蛍光レポーターシステム / 核小体ストレス / 抗癌剤 / 細胞増殖抑制 / 薬剤スクリーニング / 細胞増殖

研究成果の概要

細胞分裂後に核小体が再構築されるが、その意義は不明である。近年、核小体の異常により、癌抑制因子p53依存的に細胞増殖を停止させ、核小体の機能を維持する核小体ストレス応答機構が明らかになった。我々は新たにレポーターシステムを構築し、細胞分裂阻害剤が核小体ストレス応答を誘導することを見出した。細胞分裂の阻害は、p53を増加させ、核小体ストレス応答に依存性に癌細胞の増殖を抑制した。以上から核小体ストレス応答が、分裂後の核小体の再構築の有無によって、分裂異常細胞を除去する新たな分裂監視機構と考えらた。また本レポーターシステムにより、核小体ストレス応答を利用したがん治療薬の開発も期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Filamin C promotes lymphatic invasion and lymphatic metastasis and increases cell motility by regulating Rho GTPase in esophageal squamous cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Shinsato Y, Furukawa T, Kita Y, Hatanaka K, Minami K, Kawahara K, Yamamoto M, Baba K, Mori S, Uchikado Y, Maemura K, Tanimoto A, Natsugoe S.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8 号: 4 ページ: 6353-6363
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14087
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ATP7B expression confers multidrug resistance through drug sequestration (2015)
  • 著者名/発表者名: Moinuddin FM, Shinsato Y, Komatsu M, Mitsuo R, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Hirano H, Arita K, Furukawa T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: NA 号: 16 ページ: 22779-22790
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8059
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protein tyrosine phosphatase SAP-1 protects against colitis through regulation of CEACAM20 in the intestinal epithelium (2015)
  • 著者名/発表者名: Y Murata, T Kotani, Y Supriatna, Y Kitamura, S Imada, K Kawahara, M Nishio, EW Daniwijaya, H Sadakata, S Kusakari, M Mori, Y Kanazawa, Y Saito, K Okawa, M Takeda-Morishita, H Okazawa, H Ohnishi, T Azuma, A Suzuki, T Matozaki
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 112 号: 31
  • DOI: 10.1073/pnas.1510167112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ribonucleotide reductase is an effective target to overcome gemcitabine resistance in gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells with dual resistant factors (2015)
  • 著者名/発表者名: Minami K, Shinsato Y, Yamamoto M, Takahashi H, Zhang S, Nishizawa Y, Tabata S, Ikeda R, Kawahara K, Tsujikawa K, Chijiiwa K, Yamada K, Akiyama S, Torras S, Pastor-Anglada M, Furukawa T, Yasuo T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 127 号: 3 ページ: 319-325
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 核小体ストレス応答と腫瘍化進展制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、古川龍彦
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 254 ページ: 375-381
• [雑誌論文] Nucleolar stress induces ubiquitination-independent proteasomal degradation of PICT1 protein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maehama T, Kawahara K, Nishio M, Suzuki A, Hanada K.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 289 号: 30 ページ: 20802-12
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.571893
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PICT1 expression is a good prognostic factor in non-small cell lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamura K, Takayama K, Kawahara K, Harada T, Nishio M, Otsubo K, Ichijo K, Kohno M, Iwama E, Fujii A, Ota K, Koga T, Okamoto T, Suzuki A, Nakanishi Y
  • 雑誌名: ONCOSCIENCE 巻: 1 ページ: 375-382
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 核小体を起点としたストレス応答の新たな生理機能の解明と 抗がん剤の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 研悟、河原 康一、川畑 拓斗、下川 倫子、山本 雅達、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濵田 季之、武井 孝行、吉田 昌弘、古川 龍彦
  • 学会等名: 平成28年度日本生化学会九州支部例会
  • 発表場所: 鹿児島大学（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2017-05-14
• [学会発表] 核小体の再編成により細胞分裂を制御する新たなストレス応答と癌治療薬の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 下川倫子, 河原康一, 川畑拓斗, 上條陽平, 白石岳大, 山本雅達, 新里能成, 南謙太朗, 有馬一成, 濱田季之, 古川龍彦
  • 学会等名: 第８９回生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター等（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 核小体ストレス応答を利用した新たな抗癌剤の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 濱崎健吾、河原康一、川畑拓斗、下川倫子、白石岳大、山本雅達、新里能成、南 謙太朗、有馬一成、濱田季之、武井 孝行、吉田 昌弘、古川龍彦
  • 学会等名: 第４回がんと代謝研究会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] エネルギー代謝を制御する核小体ストレス応答の分裂期チェックポイント機構としての新たな役割の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川畑 拓斗、河原 康一、下川 倫子、山本 雅達、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦、
  • 学会等名: 第４回がんと代謝研究会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] 核小体ストレス応答による細胞分裂監視機構とこれを利用した抗がん剤の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、川畑拓斗、下川倫子、上條陽平、白石岳大、山本雅達、新里能成、南 謙太朗、有馬一成、濱田季之、古川龍彦、
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第11回年会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] 核小体ストレス応答による細胞分裂監視機構と抗癌剤の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、川畑 拓斗、下川 倫子、上條 陽平、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦、
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会 学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] バイオイメージング技術による細胞分裂期チェックポイントとしての核小体ストレス応答の役割の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 下川 倫子、河原 康一、川畑 拓斗、上條 陽平、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦、
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会 学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] バイオインフォマティクス技術を用いた急性リンパ性白血病の再発に関与する遺伝子の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 白石岳大、有馬 一成、河原 康一、上條 陽平、川畑 拓斗 、山本 雅達、新里 能成、南 謙太朗、濵田 季之、古川 龍彦
  • 学会等名: 平成28年度日本生化学会九州支部例会
  • 発表場所: 鹿児島大学（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2016-05-14
• [学会発表] 核小体の完全性維持機構による細胞分裂制御と抗腫瘍薬の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川畑 拓斗、河原 康一、上條 陽平、白石 岳大、堀口 史人、山本 雅達、新里 能成、南 謙太朗、有馬 一成、濱田 季之、古川 龍彦
  • 学会等名: 日本薬学会 第１３６年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Discovery of Tumor Suppressive Function and Therapeutics by a Novel Reporter System for Nucleolar Stress Response (2016)
  • 著者名/発表者名: Takuto Kawahata, Kohichi Kawahara, Fumito Horikuchi, Yohei Kamijyo, Takehiro Shiraishi, Masatatsu Yamamoto, Yoshinari Shinsato, Kentaro Minami, Kazunari Arima, Toshiyuki Hamada, Tatsuhiko Furukawa
  • 学会等名: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • 発表場所: Hyatt Regency Maui(Hawaii, USA)
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of novel regulatory genes on nucleolar stress response by combination analysis of shRNA library (2016)
  • 著者名/発表者名: Yohey Kamijo, Kohichi Kawahara, Takuto Kawahata, Takehiro Shiraishi, Fumito Horikuchi, Masatatsu Yamamoto, Yoshinari Shinsato, Kentaro Minami, Toshiyuki Hamada, Kazunari Arima,
  • 学会等名: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • 発表場所: Hyatt Regency Maui(Hawaii, USA)
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] 癌抑制因子p53を制御する核小体ストレス応答の可視化レポーターシステムの構築と新たな生理作用の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑拓斗、河原康一、上條陽平 、白石岳大、堀口史人、山本雅達、新里能成、南謙太朗、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] shRNAライブラリーとがん患者遺伝子発現データベースを組み合わせた解析による核小体ストレス応答機構の制御基盤の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上條陽平、河原康一、川畑拓斗、白石岳大、堀口史人、山本雅達、新里能成、南謙太朗、濱田季之、有馬一成、古川龍彦、
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 核小体ストレス応答による腫瘍化進展制御と治療薬の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、川畑 拓斗、古川 龍彦
  • 学会等名: 第10回臨床ストレス 応答学会大会
  • 発表場所: 東京農工大学（東京都小金井市）
  • 年月日: 2015-11-06
• [学会発表] 核小体ストレス応答の可視化レポーターシステムの構築とバイオイメージングによる新たな生理作用の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、川畑拓斗、上條陽平、白石岳大、堀口史人、山本雅達、新里能成、南健太郎、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • 学会等名: 第24回日本バイオイメージング学会学術集会
  • 発表場所: 東京理科大学（東京都葛飾区）
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] 核小体ストレス応答を標的とした抗癌性天然有機化合物スクリーニングシステムの開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑拓斗、濵田季之、河原康一、堀口史人、上條陽平、白石岳大、有馬一成、鬼束聡明、岡村浩昭、古川龍彦
  • 学会等名: 第57回 天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 神奈川県民ホール（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-09-09
• [学会発表] 核小体ストレス応答機構による腫瘍化進展制御とこれを標的とした新規抗癌剤の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑拓斗、河原康一、上條陽平、白石岳大、堀口史人、山本雅達、新里能成、南健太郎、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • 学会等名: 平成２７年度がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科グランドホテル滝の湯（長野県茅野市）
  • 年月日: 2015-09-02
• [学会発表] エネルギー代謝を制御する核小体ストレス応答と新たな抗がん治療の試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑拓斗、河原康一、上條陽平、白石岳大、堀口史人、山本雅達、新里能成、南健太郎、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • 学会等名: 第３回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-07-16
• [学会発表] 核小体ストレス応答機構による腫瘍化進展制御と抗癌治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、川畑拓斗、堀口史人、上條陽平、新里能成、南健太郎、有馬一成、濱田季之、古川龍彦
  • 学会等名: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 松山全日空ホテル（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2015-06-10
• [学会発表] Ribosomal protein-p53-MDM2 signaling by nucleolar stress response and drug discovery (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawahara K, Kawahata T, Horikuchi F, Kamijo Y, Yamamoto M, Shinsato Y, Minami K, Arima K, Hamada T, Furukawa T
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2015
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center(Philadelphia, USA)
  • 年月日: 2015-04-18
  • 国際学会
• [学会発表] 核小体ストレス応答による生体防御と治療薬の創生 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一
  • 学会等名: 東京都医学研セミナー
  • 発表場所: 東京（東京都医学総合研究所）
  • 年月日: 2015-03-30
  • 招待講演
• [学会発表] 核小体ストレス応答による腫瘍進展制御と革新的抗癌治療薬の創生 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑 拓斗, 河原 康一, 堀口 史人, 上條 陽平, 山本 雅達, 新里 能成, 南 謙太朗, F.M MOINUDDIN, 田辺 寛, 藤本 啓汰, 土屋 理佐子, 有馬 一成, 濱田 季之, 古川 龍彦
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 発表場所: 神戸(兵庫医療大学)
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 新規な癌抑制経路を標的としたスクリーニング系の構築と創薬シードの同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一
  • 学会等名: JST新技術説明会
  • 発表場所: 東京（ＪＳＴ東京本部別館ホール）
  • 年月日: 2015-03-24
  • 招待講演
• [学会発表] Sptio-temporal assessment of nucleolar stress response by a novel visualized reporter system and its application of antitumor drug discovery (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawahata T, Kawahara K, Horikuchi F, Arima K, Hamada T, Furukawa T
  • 学会等名: International Symposium on Multi-dimensional Fluorescence Live Imaging of Cellular Functions and Molecular Activities
  • 発表場所: 京都（京都国際会館）
  • 年月日: 2015-01-26 – 2015-01-28
• [学会発表] Fluoppi技術を用いた核小体ストレス応答の生体イメージングとこれを利用した抗がん治療薬探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀口 史人、河原 康一、上條 陽平、 山本 雅達、 新里 能成、 南 謙太郎、 エフ・エム モイヌディン、 有馬 一成、 古川 龍彦
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 京都（京都国際会館）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 生体イメージング技術による核小体ストレス応答の制御基盤の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、堀口史人、上條陽平、山本雅達、新里能成、南謙太朗、エフ・エム・モイヌディン、有馬一成、西尾美希、佐々木雅人、前濱朝彦、鈴木聡、古川龍彦
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 京都（京都国際会館）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 核小体ストレス応答を起点とした新規がん関連分子の同定と創薬 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、有馬一成
  • 学会等名: BMIRC研究会
  • 発表場所: 福岡（九州工業大学）
  • 年月日: 2014-08-06
  • 招待講演
• [学会発表] Development of imaging technology for the spatio-temporal assessment of the nucleolar stress response (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawahara K, Kamijo Y, Horikuchi F, Yamamoto M, Shinsato Y, Minami K, Nishizawa Y , Moinuddin F.M, Arima K, Furukawa T
  • 学会等名: THE 37th NAITO CONFERENCE ON Bioimaging―a paradigm shift for the life sciences
  • 発表場所: 北海道（ヒルトンニセコビレッジ）
  • 年月日: 2014-07-15 – 2014-07-18
• [学会発表] 核小体ストレス応答の新規制御機構の解明とこれを利用した抗癌治療薬探索系の構築 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀口史人、河原康一、上條陽平、新里能成、南謙太朗、有馬一成、古川龍彦
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 宮城（仙台市情報・産業プラザ）
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [学会発表] p53経路を制御する核小体ストレス応答を標的とした癌治療薬スクリーニング系の構築 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、上條陽平 堀口史人、山本雅達、新里能成、南謙太朗、西澤由紀彦、鈴木聡、有馬一成、古川龍彦
  • 学会等名: 化学療法基盤支援活動 第3回シンポジウム
  • 発表場所: 沖縄（万国津梁館）
  • 年月日: 2014-05-12
• [備考] 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科分子腫瘍学分野 ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/index.html
• [備考] 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/index.html
• [備考] 鹿児島大学 医歯学総合研究科 分子腫瘍学分野 ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/index.html
• [産業財産権] 抗がん剤の感受性及び癌の予後に対する診断マーカー (2016)
  • 発明者名: 河原康一、古川龍彦、下川倫子、川畑拓斗、白石岳大、濱崎研悟
  • 権利者名: 鹿児島大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-172195
  • 出願年月日: 2016-09-02
• [産業財産権] Combination of polypeptides for screening for agents to induce nucleolars stress response and screening methods (2015)
  • 発明者名: 河原康一、古川龍彦、有馬一成、上條陽平、堀口史人
  • 権利者名: 河原康一、古川龍彦、有馬一成、上條陽平、堀口史人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-05-27
  • 外国