ステロイドの前駆体が切り拓く新たなアルドステロン症の原因診断法と分子標的治療薬

• 研究課題/領域番号: 26670174
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 土居 雅夫 京都大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (20432578)
• 連携研究者: 岡村 均 京都大学, 大学院薬学研究科, 教授 (60158813) ; FUSTIN Jean-Michel 京都大学, 大学院薬学研究科, 特定講師 (50711818) ; 笹野 公伸 東北大学, 医学部, 教授 (50187142) ; 中村 保宏 東北大学, 医学部, 准教授 (80396499) ; 佐藤 文俊 東北大学, 医学部, 講師 (70343051)
• 研究協力者: 太田 拓巳 ; 鑓水 大介 ; 中川 優紀
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2014年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: アルドステロン / 副腎 / ステロイド合成酵素

研究成果の概要

我々は、アルドステロン合成の中間段階を担う酵素3β-HSDの異常が原発性アルドステロン(PA)症の原因となることをマウスにおいて見出し(Nat Med 2010)、実際にこの酵素がヒトのPA症病変部においても過剰な発現を示すことを見出した(JCEM 2014)。我々はPA症患者の副腎静脈血サンプル中に含まれるステロイド前駆体濃度を測定し、患部側の3β-HSD酵素活性が健側に比べ有意に高くなっていることを明らかにした。また本酵素遺伝子は、血圧の重要な制御ホルモンであるAngiotensinⅡによっても核内受容体NGFIBを介して制御されることを見出した(Mol Cell Biol 2014)。

研究成果

• [雑誌論文] 3ß-hydroxysteroid dehydrogenase isoforms in human aldosterone-producing adenoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Konosu-Fukaya S, Nakamura Y, Satoh F, Ono Y, Felizola SJ, Ise K, Maekawa T, Takeda K, Katsu K, Fujishima F, Kasajima A, Watanabe M, Arai Y, Gomez-Sanchez EP, Gomez-Sanchez CE, Doi M, Okamura H, and Sasano H
  • 雑誌名: Mol. Cell. Endocrinol. 巻: 印刷中 ページ: 205-212
  • DOI: 10.1016/j.mce.2014.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Steroidogenic enzymes, their related transcription factors and nuclear receptors in human sebaceous glands under normal and pathological conditions (2014)
  • 著者名/発表者名: Azmahani A, Nakamura Y, Felizola SJ, Ozawa Y, Ise K, Inoue T, McNamara KM, Doi M, Okamura H, Zouboulis CC, Aiba S, and Sasano H
  • 雑誌名: J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 巻: 144 ページ: 268-279
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2014.07.010
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiotensin II Triggers Expression of the Adrenal Gland Zona Glomerulosa-Specific 3β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Isoenzyme through de novo Protein Synthesis of the Orphan Nuclear Receptors NGFIB and NURR1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takumi Ota, Masao Doi, Fumiyoshi Yamazaki, Daisuke Yarimizu, Kazuki Okada, Iori Murai, Hida Hayashi, Sumihiro Kunisue, Yuuki Nakagawa, Hitoshi Okamura
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 34 号: 20 ページ: 3880-3894
  • DOI: 10.1128/mcb.00852-14
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Isoform-specific monoclonal antibodies against 3beta-hydroxysteroid dehy drogenase/isomerase family provide markers for subclassification of hum an primary aldosteronism. . (2014)
  • 著者名/発表者名: Doi M, Satoh F, Maekawa T, N akamura Y, Fustin JM, Tainaka M, Hotta Y, Takahashi Y, Morimoto R, Takase K, Ito S, Sasano H, and Okamura H
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 99 号: 2 ページ: 257-62
  • DOI: 10.1210/jc.2013-3279
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunolocalization of murine type VI 3β-hydroxysteroid dehydrogenase in the adrenal gland, testis, skin, and placenta (2014)
  • 著者名/発表者名: Koki Yamamura, Magao Doi, Hida Hayashi, Takumi Ota, Iori Murai, Yunhong Hotta, Rie Komatsu, Hitoshi Okamura
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 382 号: 1 ページ: 131-138
  • DOI: 10.1016/j.mce.2013.09.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] 時計遺伝子 Clock genes (2014)
  • 著者名/発表者名: 土居雅夫, 岡村均
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 249 ページ: 373-373
• [雑誌論文] 体内時計とアンギオテンシンIIにより制御される新規アルドステロン合成酵素と高血圧 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡村均, 土居雅夫
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 11月 ページ: 133-144
• [雑誌論文] 生体リズムと高血圧 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡村均, 土居雅夫
  • 雑誌名: 循環Plus 巻: 14 ページ: 10-12
  • NAID: 40019184089
• [雑誌論文] Chronic hyperaldosteronism in Cryptochrome null mice induces high-salt- and blood pressure-independent kidney damage in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nugrahaningsih DAA, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Purnomo E, Yagi K, Nakayama K, Doi M, Okamura H, Hirata KI.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 37 号: 3 ページ: 202-209
  • DOI: 10.1038/hr.2013.143
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of a new class of GPCR signalling that tunes the central clock (2015)
  • 著者名/発表者名: Masao Doi
  • 学会等名: The 4th International Symposium on Molecular Clock
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2015-03-27
  • 招待講演
• [学会発表] A New Class of G-protein Signaling in the Suprachiasmatic Nucleus (2015)
  • 著者名/発表者名: Masao Doi
  • 学会等名: International Symposium on RNA and Clock 2015
  • 発表場所: Awaji, Japan
  • 年月日: 2015-03-25
  • 招待講演
• [学会発表] Stimulus-selective induction of the orphan nuclear receptor NGFIB underlies different influences of angiotensin II and potassium on the human adrenal zona glomerulosa 3ß-HSD isoform in H295R cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yarimizu, Masao Doi, Takumi Ota, and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] Angiotensin II-regulatable cell-autonomous circadian oscillators in adrenocortical zona glomerulosa cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yarimizu, Masao Doi, Takumi Ota, Yuuki Nakagawa,and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: 第21回日本時間生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-11-08
• [学会発表] 時間生物学の次世代を切り拓く新技術：植物からヒトまで (2014)
  • 著者名/発表者名: 明石真、土居雅夫
  • 学会等名: 第21回日本時間生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-11-08
• [学会発表] Atlas of circadian clock gene expression in the body (2014)
  • 著者名/発表者名: Masao Doi and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: 平成26年度 自然科学研究機構 生理学研究所研究会
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] 時計遺伝子のその先にあるもの：視交叉上核神経ネットワークがつくる哺乳類の時計機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 本間さと、土居雅夫
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11
• [学会発表] Agonist-independent basal activity of G-protein coupled receptor GPRS leads to reduced intracellular cAMP levels. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sumihiro Kunisue, Masao Doi, and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11
• [学会発表] 生体リズム異常に伴う高血圧発症メカニズム －原発性アルドステロン症の原因診断学の再構築を目指して－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 土居雅夫
  • 学会等名: 第9回神戸生活習慣病研究会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-07-26
  • 招待講演
• [学会発表] 原発性アルドステロン症の病態鑑別を可能にするヒト3β-HSD酵素サブタイプ選択的モノクローナル抗体の樹立 (2014)
  • 著者名/発表者名: 土居雅夫、中村保宏、佐藤文俊、笹野公伸、岡村均
  • 学会等名: 第32回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 河口湖
  • 年月日: 2014-07-11
• [学会発表] 核内オーファン受容体NGFIBの新規合成を介したAngiotensinIIによる副腎球状層特異的3β-HSDアイソザイムの発現誘導メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 鑓水大介、土居雅夫、太田拓巳、岡村均
  • 学会等名: 第32回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 河口湖
  • 年月日: 2014-07-11
• [学会発表] he gene encoding the type I 3ß-hydroxysteroid dehydrogenase is acutely induced by Angiotensin II through orphan nuclear receptor NGFIB signaling in human adrenocortical H295R cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Takumi Ota, Masao Doi, and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: The 8th SKO Joint Symposium on Biology
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2014-06-10
• [学会発表] Mechanism of circadian transcription of clock core gene Per2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuta Atobe, Masao Doi, and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: The 8th SKO Joint Symposium on Biology
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2014-06-10
• [学会発表] Isoform-specific monoclonal antibodies against 3ß-hydroxysteroid dehydrogenase/ isomerase family provide markers for subclassification of human primary aldosteronism (2014)
  • 著者名/発表者名: Hida Hayashi, Masao Doi, and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: The 7th International Aldosterone Forum in Japan
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 2014-05-31
• [学会発表] Angiotensin II triggers transcription of the adrenal gland zona glomerulosa-specific 3ß-HSD isoenzyme through de novo synthetic NGFIB pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takumi Ota, Masao Doi, and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: The 7th International Aldosterone Forum in Japan
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 2014-05-31
  • 招待講演
• [学会発表] 生体リズム異常に伴う高血圧発症メカニズム－原発性アルドステロン症の原因診断学の再構築を目指して－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 土居雅夫, 岡村均
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-26
  • 招待講演
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/system-biology/doimasao/
• [産業財産権] 原発性アルドステロン症の検出方法及びモノクローナル抗体 (2015)
  • 発明者名: 岡村均, 土居雅夫, 佐藤文俊, 笹野公伸, 森本玲ら
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-03-27