創薬標的となるαヘリックスの探索

• 研究課題/領域番号: 26670326
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 衛生学・公衆衛生学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 寺島 裕也 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90538729)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: GPCR / 創薬標的 / ペプチド / 創薬 / ケモカイン受容体

研究成果の概要

タンパク質のαヘリックス構造はタンパク質間相互作用およびこれによって引き起こされる様々な細胞機能に重要な役割を担う。本研究では多種多様なαヘリックスから創薬標的となるαヘリックスを効率的に探索する新たな創薬技術を構築することを目指す。創薬候補となるαヘリックスを絞り込み、そのペプチドへ細胞膜透過配列を付加することで細胞遊走活性を低下させるペプチドを同定した。このペプチドは細胞内に取り込まれることで細胞遊走阻害活性を示し、その作用はペプチドの疎水性に依存する可能性が示唆された。今後、本研究で構築したこの新たな基盤技術の活用と見出した細胞機能を調節するαへリックスペプチドの応用が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] ケモカインシグナル (2015)
  • 著者名/発表者名: 遠田悦子、寺島裕也、松島綱治
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 66 ページ: 412-413
• [雑誌論文] Robust anti-tumor effects of combined anti-CD4 depleting antibody and anti-PD-1/PD-L1immune checkpoint antibody treatment in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueha S, Yokochi S, Ishiwata Y, Ogiwara H, Chand K, Nakajima T, Hachiga K,Shichino S, Terashima Y, Toda E, Shand FH, Kakimi K, Ito S, Matshushima K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: Epub ahead of print 号: 6 ページ: 631-640
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-14-0190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Robust anti-tumor effects of combined anti-CD4 depleting antibody and anti-PD-1/PD-L1 immune checkpoint antibody treatment in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueha S, Yokochi S, Ishiwata Y, Ogiwara H, Chand K, Nakajima T, Hachiga K, Shichino S, Terashima Y, Toda E, Shand FH, Kakimi K, Ito S, Matshushima K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for the binding of the membrane-proximal C-terminal region of chemokine receptor CCR2 with the cytosolic regulator FROUNT (2014)
  • 著者名/発表者名: Esaki K, Yoshinaga S, Tsuji T, Toda E, Terashima Y, Saitoh T, Kohda D, Kohno T, Osawa M, Ueda T, Shimada I, Matsushima K, Terasawa H
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 281 号: 24 ページ: 552-566
  • DOI: 10.1111/febs.13096
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of a binding element for the cytoplasmic regulator FROUNTin the membrane-proximal C-terminal region of chemokine receptors CCR2 and CCR5. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toda E, Terashlma Y, Esakii K, Yoshinaga S, Sugihara M, Kofuku Y, Shimada I, Suwa M, Kanegasaki S, Terasawa H, Matsushima K.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: Vol.457 号: 2 ページ: 313-322
  • DOI: 10.1042/bj20130827
  • 査読あり
• [学会発表] A chemokine receptor-associating molecule FROUNT is required for macrophage infiltraion and tumor progression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuya Terashima, Etsuko Toda, and Kouji Matsushima
  • 学会等名: International Conference of Cancer Immunotherapy and Macrophages (ICCIM) 2015
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] Intracellular blockade of chemotaxis via targeting GPCR helix8-associating molecule FROUNT (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuya Terashima, Etsuko Toda, and Kouji Matsushima
  • 学会等名: Keystone Synposia; The Biological Code of Cell Signaling
  • 発表場所: Steamboat Springs, Colorado USA
  • 年月日: 2015-01-01 – 2015-01-16
• [学会発表] A chemokine receptor-associating molecule, FROUNT is required for tumor metastasis by regulating tumor microenvironment (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuya Terashima and Kouji Matsushima
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27