近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー原因遺伝子産物の発現調節と代謝異常への関与

• 研究課題/領域番号: 26670451
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 浅野 知一郎 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 教授 (70242063)
• 連携研究者: 中津 祐介 広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院, 講師 (20452584) ; 福嶋 俊明 広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院, 助教 (70543552) ; 迫田 秀之 宮崎大学, 医学部附属病院, 講師 (50376464) ; 藤城 緑 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50420211) ; 本田 浩章 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (40245064)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 代謝 / 糖尿病 / ＴＦＧ / インスリン / 糖・脂質代謝 / TFG

研究成果の概要

我々は、PTENに結合するタンパクを網羅的に同定する過程でTFGを同定した。培養細胞ではTFGを過剰発現することで、細胞内PIP3の量が増加した。しかし、一方、TFGは近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチーの原因遺伝子であり、この疾患では高率に糖尿病を合併する。そこで、我々は、TFGの神経および代謝における役割を明らかにするために、臓器特異的なTFG KOマウスの作成を行った。全身的なTFG KOマウスは胎生致死であったが、膵β細胞特異的KOマウスはβ細胞量の減少と、グルコース反応性のインスリン分泌低下を示した。従って、TFGはインスリン分泌に重要な働きをしていることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Treatment with the SGLT2 inhibitor luseogliflozin improves nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model with diabetes mellitus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Qiang, S., Nakatsu, Y., Seno, Y., Fujishiro, M., Sakoda, H., Kushiyama, A., Mori, K., Matsunaga, Y., Yamamotoya, T., Kamata, H., and Asano, T.
  • 雑誌名: Diabetol. Metab. Syndr. 巻: 7 ページ: 104-104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Negatively Regulates AMPK by Associating with the CBS Domain in the γ-subunit. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Iwashita, M., Sakoda, H., Ono, H., Nagata, K., Matsunaga, Y., Fukushima, T., Fujishiro, M., Kushiyama, A., Kamata, H., Takahashi, S., Katagiri, H., Honda, H., Kiyonari, H., Uchida, T., and Asano, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 ページ: 24255-24266
  • 査読あり
• [雑誌論文] A hepatic amino acid/mTOR/S6K-dependent signalling pathway modulates systemic lipid metabolism via neuronal signals. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uno, K., Yamada, T., Ishigaki, Y., Imai, J., Hasegawa, Y., Sawada, S., Kaneko, K., Ono, H., Asano, T., Oka, Y., and Katagiri, H.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 ページ: 7940-7940
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct Time Course of the Decrease in Hepatic AMP-Activated Protein Kinase and Akt Phosphorylation in Mice Fed a High Fat Diet. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiwa, M., Yoneda, M., Okubo, H., Ohno, H., Kobuke, K., Monzen, Y., Kishimoto, R., Nakatasu, Y., Asano, T., and Kohno, N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10
  • 査読あり
• [雑誌論文] LUBAC Formation Is Impaired in the Livers of Mice with MCD-Dependent Nonalcoholic Steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga, Y., Nakatsu, Y., Fukushima, T., Okubo, H., Iwashita, M., Sakoda, H., Fujishiro, M., Yamamotoya, T., Kushiyama, A., Takahashi, S., Tsuchiya, Y., Kamata, H., Tokunaga, F., Iwai, K., and Asano, T.
  • 雑誌名: Mediators Inflamm. 巻: 12 ページ: 125380-125380
  • NAID: 120005745641
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-fat diet feeding significantly attenuates anagliptin-induced regeneration of islets of Langerhans in streptozotocin-induced diabetic mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinjo, T., Nakatsu, Y., Iwashita, M., Sano, T., Sakoda, H., Ishihara, H., Kushiyama, A., Fujishiro, M., Nishimura, F., and Asano, T.
  • 雑誌名: Diabetol. Metab. Syndr. 巻: 7 ページ: 50-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protection from diet-induced obesity and insulin resistance in mice lacking CCL19-CCR7 signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sano, T., Iwashita, M., Nagayasu, S., Yamashita, A., Shinjo, T., Hashikata, A., Asano, T., Kushiyama, A., Ishimaru, N., Takahama, Y., and Nishimura, F.
  • 雑誌名: Obesity 巻: 23 ページ: 1460-1471
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pin1 Inhibitor Juglone Exerts Anti-Oncogenic Effects on LNCaP and DU145 Cells despite the Patterns of Gene Regulation by Pin1 Differing between These Cell Lines. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanaoka, R., Kushiyama, A., Seno, Y., Nakatsu, Y., Matsunaga, Y., Fukushima, T., Tsuchiya, Y., Sakoda, H., Fujishiro, M., Yamamotoya, T., Kamata, H., Matsubara, A., and Asano, T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10
  • 査読あり
• [雑誌論文] DPP-IV inhibitor anagliptin exerts anti-inflammatory effects on macrophages, adipocytes, and mouse livers by suppressing NF-κB activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinjo, T., Nakatsu, Y., Iwashita, M., Sano, T., Sakoda, H., Ishihara, H., Kushiyama, A., Fujishiro, M., Fukushima, T., Tsuchiya, Y., Kamata, H., Nishimutra, F., and Asano, T.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Endocrinol Metab. 巻: 309
  • 査読あり
• [雑誌論文] The xanthine oxidase inhibitor febuxostat suppresses development of nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Seno, Y., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro, M., Katasako, A., Mori, K., Matsunaga, Y., Fukushima, T., Kanaoka, R., Yamamotoya, T., Kamata, H., and Asano, T.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 巻: 308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nedd4-induced monoubiquitination of IRS-2 enhances IGF signalling and mitogenic activity (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukushima, T., Yoshihara, H., furuta, H., Kamei, H., Hakuno, F., Luan, J., Duan, C., Saeki, Y., Tanaka, K., Iemura, S., Natsume, T., Chida, K., Nakatsu, Y., Kamata, H., Asano, T., and Takahashi, S.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 ページ: 6780-6780
  • NAID: 120006348510
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mosapride citrate improves nonalcoholic steatohepatitis with increased fecal lactic acid bacteria and plasma glucagon-like peptide-1 level in a rodent model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okubo, H., Nakatsu, Y., Sakoda, H., Kushiyama, A., Fujishiro, M., Fukushima, T., Matsunaga, Y., Ohno, H., Yoneda, M., Kamata, H., Shinjo, T., Iwashita, M., Nishimura, F., and Asano, T.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 巻: 308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin receptor substrate-4 binds to Slingshot-1 phosphatase and promotes cofilin dephosphorylation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Homma, Y., Kanno, S., Sasaki, K., Nishita, M., Yasui, A., Asano, T., Ohashi, K., and Mizuno, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 ページ: 26302-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] A high-throughput screen for inhibitors of the prolyl isomerase, Pin1, identifies a seaweed polyphenol that reduces adipose cell differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori, T., Hidaka, M., Ikuji, H., Yoshizawa, I., Toyohara, H., Okuda, T., Uvhida, C., Asano, T., Yotsu-Yamashita, M., and Uchida, T.
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem 巻: 78 ページ: 832-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mediobasal hypothalamic PTEN modulates hepatic insulin resistance independently of food intake in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sumita, T., Ono, H., Suzuki, T., Inukai, K., Katagiri, H., Asano, T., Katayama, S., and Awata, T.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Endocrinol Metab. 巻: 307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin receptor substrate-1 associates with small nucleolar RNA which contributes to ribosome biogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ozoe, A., Sone, M., Fukushima, T., Kataoka, N., Chida, K., Asano, T., Hakuno, F., and Takahashi, S.
  • 雑誌名: Front Endocrinol. 巻: 5 ページ: 1-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] The inflammation-lipocalin 2 axis may contribute to the development of chronic kidney disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashikata, A., Yamashita, A., Suzuki, S., Nagayasu, S., Shinjo, T., Taniguchi, A., Fukushima, M., Nakai, Y., Nin, K., Watanabe, N., Asano, T., Abiko, Y., Kushiyama, A., Nagasaka, S.,and Nishimura, F.
  • 雑誌名: Nephrol. Dial. Transplant. 巻: 29 ページ: 611-8
  • 査読あり
• [学会発表] 20.DPP-4阻害薬による抗炎症効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅野知一郎
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会九州地方会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] マクロファージにおける糖代謝による活性酸素産生とインスリン抵抗性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、菊池貴子、迫田秀之、藤城緑、山本屋武、山崎広貴、中津祐介、浅野地一郎、河津捷二
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 高脂肪食負荷による近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー原因遺伝子TFGの発現低下とその病的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅野知一郎、松永泰花、迫田秀之、櫛山暁史、藤城緑、山本屋武、鎌田英明、小野啓、中津祐介
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 性ホルモン結合グルブリン(SHBG)の代謝への影響の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山崎広貴、櫛山暁史、迫田秀之、藤城緑、山本屋武、菊池貴子、金子直、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] DPP4阻害薬anagliptineはLPS投与マウスの肝臓・脂肪組織における炎症反応を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 新城尊徳、岩下未咲、中津祐介、鎌田英明、迫田秀之、藤城緑、櫛山暁史、浅野知一郎、西村英紀
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 膵β細胞機能におけるプロリン異性化酵素Pin1の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中津祐介、森馨一、松永泰花、山本屋武、迫田秀之、藤城緑、櫛山暁史、石原寿光、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 肝臓におけるLUBAC(linear ubiquitin assembly complex)活性低下はAkt-mTOR経路の亢進および肝での炎症を惹起する (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本屋武、迫田秀之、藤城緑、山崎広貴、金子直、菊池貴子、櫛山暁史、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] SGLT2阻害薬ルセオグリフロジンによる非アルコール性脂肪性肝炎の改善作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤城緑、中津祐介、迫田秀之、櫛山暁史、松永泰花、山本屋武、鎌田英明、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] キサンチンオキシダーゼ阻害剤FebuxostatによるNASH改善作用の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松永泰花、中津祐介、迫田秀之、櫛山暁史、藤城緑、山本屋武、鎌田英明、新城尊徳、岩下未咲、西村英紀、小野啓、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 膵β細胞からのインスリン分泌におけるプロリン異性化酵素Pin1の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅野知一郎、松永泰花、福嶋俊明、山崎広貴、山本屋武、櫛山暁史、中津祐介
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] キサンチンオキシダーゼ阻害剤FebuxostatによるNASH改善作用の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤城緑、中津祐介、福嶋俊明、松永泰花、迫田秀之、櫛山暁史、山本屋武、西村英紀、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] LUBAC (linear ubiquitin chain assembly complex)のインスリンシグナル伝達系における役割の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本屋武、迫田秀之、藤城緑、山崎広貴、菊池貴子、櫛山暁史、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] マクロファージresistin like molecule βによるインスリン抵抗性・動脈硬化発症の機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、菊池貴子、迫田秀之、藤城緑、山崎広貴、山本屋武、大久保博史、中津祐介、河津捷二、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] CC7経路が肥満およびインスリン抵抗性に及ぼす影響に関する検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岩下未咲、佐野朋美、新城尊徳、箸方厚之、浅野知一郎、西村英紀
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] DPP4阻害薬anagliptinは、活性化マクロファージおよびマクロファージ共培養下脂肪細胞の炎症反応を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 新城尊徳、岩下未咲、中津祐介、迫田秀之、藤城緑、櫛山暁史、鎌田英明、西村英紀、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] Pin1阻害薬Jugloneを用いたNASH治療効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山崎広貴、中津祐介、鎌田英明、西村英紀、菊池貴子、藤城緑、迫田秀之、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1はAMPKγ subunitに結合し、活性を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 中津祐介、岩下未咲、福嶋俊明、菊池貴子、櫛山暁史、迫田秀之、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎発症におけるLUBAC形成障害の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松永泰花、中津祐介、鎌田英明、福嶋俊明、岩下未咲、新城尊徳、菊池貴子、藤城緑、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [図書] SGLT2阻害薬のすべて (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅野 知一郎、中津 祐介
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: 先端医学社
• [産業財産権] Pin1 阻害薬を用いた炎症性腸疾患の治療または予防方法 (2014)
  • 発明者名: 浅野知一郎、中津祐介
  • 権利者名: 浅野知一郎、中津祐介
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-10-29