がんに対する抗体療法と細胞療法とのクロストーク治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26670467
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 安川 正貴 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60127917)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: がん免疫療法 / 細胞傷害性T細胞 / ADCC活性 / キメラ遺伝子 / CD16 / CAR-T / TCR-T / 遺伝子治療 / chimeri antigen receptor / 悪性リンパ腫 / 細胞障害性T細胞 / 抗体療法 / ADCC

研究成果の概要

がんに対する抗体療法の抗腫瘍効果は抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性に依存している。ADCCは細胞表面に発現しているCD16を介してNK細胞が担っており、T細胞にはCD16発現が陰性であるのでADCC活性がない。本研究では、CD16-CD3zキメラ遺伝子を作製し、活性化CD8陽性T細胞に導入した。このCD16-CD3z-T細胞は抗体存在下で高いADCC活性を示すことがin vitroで明らかとなった。さらに、CD16-CD3z-T細胞と抗体併用療法は、ヒト腫瘍を移植した免疫不全マウスを用いたin vivo実験系でも高い抗腫瘍効果が示された。

研究成果

• [国際共同研究] 米国国立衛生研究所(米国)
• [国際共同研究] Princess Margaret Cancer Centre(カナダ)
• [雑誌論文] Optimization of T-cell Reactivity by Exploiting TCR Chain Centricity for the Purpose of Safe and Effective Antitumor TCR Gene Therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Nakatsugawa M, Chamoto K, Tanaka S, Yamashita Y, Guo T, Fujiwara H, Yasukawa M, Butler MO, Hirano N.
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 3(9) 号: 9 ページ: 1070-1081
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-14-0222
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antileukemia multifunctionality of CD4(+) T cells genetically engineered by HLA class I-restricted and WT1-specific T-cell receptor gene transfer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H, Ochi T, Ochi F, Miyazaki Y, Asai H, Narita M, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Shiku H, Yasukawa M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29(12) 号: 12 ページ: 2393-2401
  • DOI: 10.1038/leu.2015.155
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel Autoantigens Associated with Lupus Nephritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Onishi S, Adnan E, Ishizaki J, Miyazaki T, Tanaka Y, Matsumoto T, Suemori K, Shudou M, Okura T, Takeda H, Sawasaki T, Yasukawa M, Hasegawa H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 6 ページ: e0126564-e0126564
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0126564
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel MYH9 mutation in a patient with MYH9 disorders and platelet size-specific effect of romiplostim on macrothrombocytopenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi J, Hato T, Kunishima S, Niiya T, Nakamura H, Yasukawa M
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 94 号: 9 ページ: 1599-1600
  • DOI: 10.1007/s00277-015-2416-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antileukemia multifunctionality of CD4+ T cells genetically engineered by HLA class I-restricted and WT1-specific T-cell receptor gene transfer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H, Ochi T, Ochi F, Miyazaki Y, Asai H, Narita M, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Shiku H, and Yasukawa M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antileukemia multifunctionality of CD4+ T cells genetically engineered by HLA class I-restricted and WT1-specific T-cell receptor gene transfer (2014)
  • 著者名/発表者名: Rowan AG, Suemori K, Fujiwara H, Yasukawa M, Tanaka Y, Taylor GP, Bangham C.
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 11 ページ: 116-116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene-Modified Human α/β-T Cells Expressing a Chimeric CD16-CD3ζ Receptor as Adoptively Transferable Effector Cells for Anticancer Monoclonal Antibody Therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 2 号: 3 ページ: 249-262
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-13-0099-t
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormal behaviors and developmental disorder of hippocampus in zinc finger protein 521 (ZFP521) mutant mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo N, Matsubara E, Yamanouchi J, Akazawa R, Aoto M, Suzuki Y, Sakai I, Abe T, Kiyonari H, Matsuda S, Yasukawa M, Mitsuda N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 3 ページ: e92848-e92848
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092848
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adoptive transfer of genetically engineered WT1-specific cytotoxic T lymphocytes does not induce renal injury (2014)
  • 著者名/発表者名: Asai H, Fujiwara H, Kitazawa S, Kobayashi N, Ochi T, Miyazaki Y, Ochi F, Akatsuka Y, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Ikeda H, Shiku H, Yasukawa M
  • 雑誌名: J Hematol Oncol. 巻: 7 号: 1 ページ: 3-3
  • DOI: 10.1186/1756-8722-7-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Adoptive Transfer of WT1-Specific TCR Gene-Transduced Lymphocytes in Patients with Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Isao Tawara, Masahiro Masuya, Shinichi Kageyama, Tetsuya Nishida, Seitaro Terakura, Makoto Murata, Hiroshi Fujiwara, Yoshiki Akatsuka, Hiroaki Ikeda, Yoshihiro Miyahara, Daisuke Tomura, Ikuei Nukaya, Kazutoh Takesako, Nobuhiko Emi, Masaki Yasukawa, Naoyuki Katayama, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: American Society of Hematology 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: 米国 オーランド
  • 年月日: 2015-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] Immunotherapy with Chimeric Antigen Receptor Targeting Intracellular WT1 Gene Product Complexed with HLA-a*24:02 Molecule (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ikeda, Yasushi Akahori, Motohiro Yoneyama, Yuki Orito, Yoshihiro Miyahara, Yasunori Amaishi, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kazutoh Takesako, Hiroshi Fujiwara, Masaki Yasukawa, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: American Society of Hematology 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: 米国 オーランド
  • 年月日: 2015-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] Targeting Aurora Kinase with a Superior T-Cell Receptor Gene-Transfer Vector (2015)
  • 著者名/発表者名: Nicholas Casey, Hiroshi Fujiwara, Kazushi Tanimoto, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kiyotaka Kuzushima, Hiroshi Shiku, Masaki Yasukawa
  • 学会等名: American Society of Hematology 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: 米国 オーランド
  • 年月日: 2015-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] Activation Status of Integrin αIIbβ3 in Essential Thrombocythemia with Calreticulin Mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun Yamanouchi , Takaaki Hato, Etsuko Matsubara, Taichi Azuma, Hideyuki Nakanishi, Hiroshi Fujiwara, Yoshihiro Yakushijin, and Masaki Yasukawa
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] Concomitant Administration of Gene-Modified T Cells Expressing a Chimeric CD16-CD3ζ Receptor with Mogamulizmab Synergistically Suppresses Adult T Cell Leukemia Cells in Vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazushi Tanimoto , Hiroshi Fujiwara, Hiroki Tanaka, Fumihiro Ochi , Hiroaki Asai, Sachiko Okamoto, JunichiMineno , Kiyotaka Kuzushima, Hiroshi Shiku, John Barrett, and Masaki Yasukawa
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2014-12-05
• [備考] 愛媛大学大学院医学系研究科血液・免疫・感染症内科学講座
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.med1/
• [備考] 愛媛大学大学院医学系研究科血液・免疫・感染症内科学
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.med1/