腫瘍内低酸素がん細胞の動的平衡の時空間解析と放射線分割療法最適化への展開

• 研究課題/領域番号: 26670558
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 原田 浩 京都大学, 白眉センター, 准教授 (80362531)
• 研究分担者: 吉村 通央 京都大学, 大学院医学研究科, 助教 (40597936) ; 小林 稔 京都大学, 大学院医学研究科, 研究員 (40644894)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: がん / 放射線治療 / 分割照射 / 腫瘍内低酸素 / HIF-1 / 放射線治療抵抗性 / 低酸素 / 細胞動態

研究成果の概要

本研究で我々は、腫瘍組織内の低酸素環境下で低酸素誘導性転写因子HIF-1依存的にCre-ERT2を発現するシステムを活用し、悪性腫瘍の増殖過程で低酸素領域を構成するがん細胞がどのような時間軸で入れ替わっているのかを解析した。その結果、腫瘍血管から70-85ミクロン離れて存在する低酸素がん細胞が、24時間後には血管から85-100ミクロンの位置に移動し、さらにその24時間後には血管から100ミクロン以上離れた壊死領域に押し出されることを見出した。この結果は、放射線を分割照射する場合に24時間程度のインターバルをおくことの有用性を示している。

研究成果

• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor 1-mediated characteristic features of cancer cells for tumor radiaresistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: *Harada H.
  • 雑誌名: J Radiat Res 巻: 印刷中 号: S1 ページ: 99-99
  • DOI: 10.1093/jrr/rrw012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of Tumor-associated Stroma and Its Relationship with Tumor Hypoxia Using Dynamic Contrast-enhanced CT and 18F Misonidazole PET in Murine Tumor Models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koyasu, S., Tsuji, Y., Harada, H., Nakamoto, Y., Nobashi, T., Kimura, H., Sano, K., Koizumi, K., Hamaji, M., Togashi, K.
  • 雑誌名: Radiology. 巻: 278 号: 3 ページ: 734-41
  • DOI: 10.1148/radiol.2015150416
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] H3K9me3 facilitates hypoxia-induced p53-dependent apoptosis through repression of APAK. (2016)
  • 著者名/発表者名: Olcina MM, Leszczynska K, Senra JM, Isa N, Harada H, Hammond EM.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 35 号: 6 ページ: 793-799
  • DOI: 10.1038/onc.2015.134
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PLK1 blockade enhances therapeutic effects of radiation by inducing cell cycle arrest at the mitotic phase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Yoshimura M, Kobayashi M, Morinibu A, Itasaka S, Hiraoka M, *Harada H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 15666-15666
  • DOI: 10.1038/srep15666
  • NAID: 120005753886
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel method to visually determine the intracellular pH of xenografted tumor in vivo by utilizing fluorescent protein as an indicator. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Tanaka
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 464 号: 4 ページ: 1151-1156
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.07.095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] UCHL1 provides diagnostic and antimetastatic strategies due to its deubiquitinating effect on HIF-1alpha (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Zeng L, YeomCJ, Zhu Y, Morinibu A, Shinoyam K, Kobayashi M, Hirota K, Itasaka S, Yoshimura M, Tanimoto K, Sowa T, Menju T, Sonobe M, Kakeya H, Toi M, Date H, Hammond EM, Hiraoka M, Harada H.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/ncomms7153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] H3K9me3 facilitates hypoxia-induced p53-dependent apoptosis through repression of APAK. (2015)
  • 著者名/発表者名: Olcina MM, Leszczynska K, Senra JM, Isa N, Harada H, Hammond EM.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Biocompatible Polysaccharide Analogues and Their Application to In Vivo Optical Tumor Imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki K, Kimura A, Inoue T, Matsuoka H, Harada H, Hiraoka M, Ohe K
  • 雑誌名: Bull Chem Soc Jpn. 巻: in press
  • NAID: 130005075674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant IDH3α expression promotes malignant tumor growth by inducing HIF-1-mediated metabolic reprogramming and angiogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zeng L, Morinibu A, Kobayashi M, Zhu Y, Wang X, Goto Y, Yeom CJ, Zhao T,Hirota K, Shinomiya K, Itasaka S, Yoshimura M, Guo G, Hammond EM, Hiraoka M, Harada H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: epub 号: 36 ページ: 4758-4766
  • DOI: 10.1038/onc.2014.411
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Near-infraredfluorescence imaging of cancer mediated by tumor hypoxia and HIF1α/OATPs signaling axis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wu JB, Shao C, Li X, Shi C, Li Q, Hu P, Chen YT, Dou X, Sahu D, Li W, Harada H, Zhang Y, Wang R, Zhau HE, Chung LW.
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 35 号: 28 ページ: 8175-8185
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.05.073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sonication-Induced Formation of Size-Controlled Self-Assemblies of Amphiphilic Janus-Type Polymers as Optical Tumor-Imaging Agents (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Miki, H. Hashimoto, T. Inoue, H. Matsuoka, H. Harada, M. Hiraoka, K. Ohe
  • 雑誌名: Small 巻: 10 号: 15 ページ: 3119-3130
  • DOI: 10.1002/smll.201400358
  • NAID: 120005657907
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plastic induction of CD133AC133-positive cells in the microenvironment of glioblastoma spheroid. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi K, Tani T, Bando S, Kubota N, Fujii Y, Hatano O, Harada H.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 45 号: 2 ページ: 581-586
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2483
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-1-mediated metabolic reprogramming reduces ROS levels and facilitates the metastatic colonization of cancers in lungs. (2014)
  • 著者名/発表者名: 1. Zhao T, Zhu Y, Morinibu A, Kobayashi M, Shinomiya K, Itasaka S, Yoshimura M, Guo G, Hiraoka M, Harada H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4.3793 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/srep03793
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of hybrid peptide with biodegradable gelatin hydrogel for controlled release and enhancement of anti-tumor activity in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Gaowa A,（他7名）
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 176 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2013.12.021
  • 査読あり
• [学会発表] がん細胞の糖代謝経路リプログラミングと放射線抵抗性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第18回国際癌治療増感研究シンポジウム
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2016-02-04
  • 招待講演
• [学会発表] Importance of Hypoxic Niche; Lessons from Hypoxia and Cancer Biology. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Biology for the Advancement of Cancer Radiotherapy; in the Past and the Future. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会 第28回学術大会
  • 発表場所: 群馬
  • 年月日: 2015-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor Hypoxia, a Potent Inducer of Malignant Phenotypes of Cancer Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: 2nd IFOM-Kyoto University Joint International Symposium
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-10-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IDH3-HIF-1経路によるがん細胞の糖代謝リプログラミング. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第3回癌と代謝研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素バイオロジーに基づく放射線治療の新展開 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 日本医学放射線学会（JRS）中四国地方会 放射線治療懇話会 特別講演
  • 発表場所: 山口
  • 年月日: 2015-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 放射線腫瘍学の視点でみる「がん幹細胞」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 広島大学病院放射線治療講演会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2015-06-25
  • 招待講演
• [学会発表] 低酸素バイオロジー研究に於けるデータベースの活用例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第13回 がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 三島
  • 年月日: 2015-06-07
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor Hypoxia and Radioresistance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: The 15th International Congress for Radiation Research (ICRR2015)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-05-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞と腫瘍内低酸素 -癌の診断と治療における重要性と展望- (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第74回 日本医学放射線学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-04-18
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍内低酸素領域・HIF-1活性を診る意義 -低酸素バイオロジー研究で明らかになったがんの悪性形質獲得メカニズム-. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩, 平岡真寛
  • 学会等名: 第17回国際癌治療増感シンポジウム
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2015-02-06 – 2015-02-07
  • 招待講演
• [学会発表] がんの微小環境研究を通して同定された新たな治療標的 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩, 平岡真寛
  • 学会等名: 第3回国際先端生物学・医学・工学会議
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-16
  • 招待講演
• [学会発表] UCHL1 provides novel diagnostic and antimetastatic strategy due to its deubiquitinating effect on HIF-1alpha. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Hiraoka M
  • 学会等名: Hypoxia Meeting, Oxford university
  • 発表場所: Oxford, UK
  • 年月日: 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] IDH3によるがんの代謝リプログラミング機構の解明と新たな治療法確立への展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田浩, 平岡真寛
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] HIF-1 as a Rational Target for Cancer Therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Hiraoka M
  • 学会等名: International Symposium at Oxford Institute for Radiation Oncology
  • 発表場所: Oxford, UK
  • 年月日: 2014-05-29
  • 招待講演
• [学会発表] Importance of HIF-1 in Radiation Oncology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Hiraoka M
  • 学会等名: The University of Oxford. Gray Institute for Radiation Oncology & Biology Seminar.
  • 発表場所: Oxford, UK
  • 年月日: 2014-04-07
  • 招待講演
• [備考] 京都大学 放射線生物研究センター 原田研究室 ホームページ
  • URL: http://radiotherapy.kuhp.kyoto-u.ac.jp/biology/index.html
• [備考] 京都大学大学院 医学研究科 放射線腫瘍学・画像応用治療学ホームページ
  • URL: http://radiotherapy.kuhp.kyoto-u.ac.jp/biology/
• [備考] Nature Communications誌に掲載された研究成果のプレスリリース（京大ホームページ）
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2014/150113_1.html
• [備考] Nature Communications誌に掲載された論文が、「注目の論文」にて紹介されたページ
  • URL: http://www.natureasia.com/ja-jp/ncomms/abstracts/61434