シャペロン分子により生存シグナルを増強させる画期的な肝グラフト修復法の開発

• 研究課題/領域番号: 26670572
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 嶋村 剛 北海道大学, 大学病院, 准教授 (00333617)
• 研究分担者: 深井 原 北海道大学, 医学研究科, 特任助教 (60374344) ; 木村 太一 北海道大学, 医学研究科, 特任助教 (90435959)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 移植・再生医療 / 外科 / 発現制御 / 臓器灌流 / 虚血再灌流 / 臓器保存 / 抗酸化 / 肝移植 / 脂肪肝 / シャペロン

研究成果の概要

肝細胞株に14-3-3ζを遺伝子導入よって強発現させ、低温酸素化灌流を模した低温酸素化状態に静置し、細胞障害とエネルギー代謝に対する影響を精査した。14-3-3ζは低温下でATP産生、MTT代謝を促進し、ミトコンドリア膜電位を高値に保った。14-3-3ζの発現増強は低分子化合物でも可能であり、臓器灌流時に併用することで臓器を修復できる可能性が示唆された。また、NaHSによりAktのリン酸化、HO-1、TRX1の発現が増強され、14-3-3ζ発現増強物質との併用により、上記の　”強く生きる”　能力の全てが増強された。権利化,
実用化を念頭に向けてメカニズムと臓器レベルでの効果を検証中である。

研究成果

• [雑誌論文] Hydrogen Gas Ameliorates Hepatic Reperfusion Injury After Prolonged Cold Preservation in Isolated Perfused Rat Liver (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Wakayama K, Fukai M, Shimamura T, Ishikawa T, Fukumori D, Shibata M, Yamashita K, Kimura T, Todo S, Ohsawa I, Taketomi A
  • 雑誌名: Artif Organs 巻: 40 号: 12 ページ: 1128-1136
  • DOI: 10.1111/aor.12710
  • 査読あり
• [雑誌論文] 14-3-3ζ-mediated stimulation of oxidative phosphorylation exacerbates oxidative damage under hypothermic oxygenated conditions in human renal tubular cells (HK-2) (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukai M, Kobayashi N, Ishikawa T, Wakayama K, Shimada S, Umemoto K, Ohtani S, MFujiyoshi M, Yamashita K, Shimamura T, Taketomi A
  • 雑誌名: Transplant Proc. 巻: 48 号: 4 ページ: 1288-1291
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2015.09.066
  • 査読あり
• [雑誌論文] 低温酸素化状態におけるタンパク機能制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 深井原，島田慎吾, 小林希、石川隆壽、梅本浩平、大谷晋太郎、山下健一郎、嶋村剛、武冨紹信
  • 雑誌名: Organ Biology 巻: 23 号: 2 ページ: 173-179
  • DOI: 10.11378/organbio.23.173
  • NAID: 130005263592
  • ISSN: 1340-5152, 2188-0204
• [雑誌論文] A pilot study of operational tolerance with a regulatory T cell-based cell therapy in living donor liver transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: ①Todo S, Yamashita K, Goto R, Zaitsu M, Nagatsu A, Oura T, Watanabe M, Aoyagi T, Suzuki T, Shimamura T, Kamiyama T, Sato N, Sugita J, Hatanaka K, Bashuda H, Habu S, Demetris AJ, Okumura K
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 00 号: 2 ページ: 00-00
  • DOI: 10.1002/hep.28459
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 北海道の地域連携からドナー獲得への取り組みは成功したのか (2016)
  • 著者名/発表者名: 嶋村 剛、古川博之、藤堂 省
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 72 ページ: 453-461
• [雑誌論文] 14-3-3ζ-mediated stimulation of oxidative phosphorylation exacerbates oxidative damage under hypothermic oxygenated conditions in human renal tubular cells (HK-2) (2016)
  • 著者名/発表者名: Moto Fukai, Nozomi Kobayashi, Takahisa Ishikawa, Kenji Wakayama, Shingo Shimada, Kohei Umemoto, Shintaro Ohtani, Masato Fujiyoshi, Kenichiro Yamashita, Tsuyoshi Shimamura, and Akinobu Taketomi
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide augments survival signals in warm ischemia and reperfusion of the mouse liver. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Fukai M, Wakayama K, Ishikawa T, Kobayashi N, Kimura T, Yamashita K, Kamiyama T, Shimamura T, Taketomi A, Todo S
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 45 ページ: 892-903
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Nationwide Survey of Hepatitis E Virus Infection and Chronic Hepatitis E in Liver Transplant Recipients in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Inagaki, Yukio Oshiro,Tsuyoshi Shimamura,Nobuhiro Ohkohchi
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 2 ページ: 1607-1612
  • NAID: 120005980821
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicentre, randomised, placebo-controlled trial of extract of Japanese herbal medicine Daikenchuto to prevent bowel dysfunction after adult liver transplantation (DKB 14 Study). (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaido T, Shimamura T, Sugawara Y, Sadamori H, Shirabe K, Yamamoto M, Uemoto S
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 5
  • NAID: 120005820862
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝移植 (2015)
  • 著者名/発表者名: 嶋村 剛、藤堂 省
  • 雑誌名: 消化器外科 巻: 38 ページ: 921-930
• [雑誌論文] 臓器保存におけるオートファジーの病態と評価法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 深井原，島田慎吾, 若山顕治, 石川隆壽、嶋村剛, 山下健一郎, 武冨紹信
  • 雑誌名: Organ Biology 巻: 22 ページ: 26-31
  • NAID: 130005142913
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide augments survival signals in warm ischemia and reperfusion of the mouse liver. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimada, S., Fukai, M., Wakayama, K., Ishikawa, T., Kobayashi, N., Kimura, T., Yamashita, K., Kamiyama, T., Shimamura, T., Taketomi, A., Todo, S.
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 45 号: 7 ページ: 892-903
  • DOI: 10.1007/s00595-014-1064-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] APRV in patients with atelectasis after liver transplantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahashi S, Furukawa H, Shimamura T, Todo S, Gando S:
  • 雑誌名: Anaesth Intensive Care 巻: 42(1) ページ: 138-140
  • 査読あり
• [雑誌論文] A technique for orthotopic liver transplantation in cynomolgus monkeys. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsu Oura, Kenichiro Yamashita, Tomomi Suzuki, Masaaki Watanabe, Gentaro Hirokata, Kenji Wakayama, Masahiko Taniguchi, Tsuyoshi Shimamura, Hiroyuki Furukawa and Satoru Todo
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 98(6)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small-for-size syndrome in living-donor liver transplantation using a left lobe graft. (2014)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi M, Shimamura T, Todo S, Furukawa H
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: epub 号: 6 ページ: 663-671
  • DOI: 10.1007/s00595-014-0945-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of educational program for multiorgan procurement from deseased donors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi M, Furukawa H, Kawai T, Morikawa H, Morozumi K, Goto M, Kondo T, Aikawa A, Ito T, Takahara S, Nio M, Kokudo N, Uemoto S, Fukushima N, Yoshida K, Kenmochi T, Date H, Ono M, Eguchi S, Shimamura T, Mizuta K, Yoshizumi T, Ueno T
  • 雑誌名: Transplant Proc 巻: 46 ページ: 1071-1073
  • 査読あり
• [雑誌論文] 薬物性劇症肝不全に対する肝移植． (2014)
  • 著者名/発表者名: 嶋村 剛、太田 稔、山下健一郎
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 68(2)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝癌移植症例におけるABO血液型不適合脱感作療法のインパクト． (2014)
  • 著者名/発表者名: 江川裕人、嶋村 剛、藤堂 省
  • 雑誌名: 日本消化器病学会雑誌 巻: 111(5) ページ: 892-898
  • NAID: 130004448896
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝癌． (2014)
  • 著者名/発表者名: 柿坂達彦、神山俊哉、若山顕治、横尾英樹、折茂達也、敦賀陽介、蒲池浩文、山下健一郎、嶋村 剛、武冨紹信
  • 雑誌名: 臨床外科 巻: 69(12)
  • 査読あり
• [学会発表] イメージング質量分析 (IMS)による阻血再灌流における新規予後予測マーカーの探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 橋本咲月、深井原、梅本浩平、木村太一、大谷晋太郎、中薮拓哉、早坂孝宏、三野和宏、惠淑萍、千葉仁志、嶋村剛、武冨紹信
  • 学会等名: 第29回 代用臓器・再生医学研究会
  • 発表場所: かでる２・７（北海道札幌市）
  • 年月日: 2017-02-25
• [学会発表] 臓器灌流法の先にあるべき技術の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 深井原，島田慎吾，小林希，梅本浩平， 大谷晋太郎 ，中薮拓哉，三野和宏， 山下健一郎，嶋村剛，武冨紹信
  • 学会等名: 第43回 日本臓器保存生物医学会学術集会
  • 発表場所: 東京薬科大学（東京都八王子市）
  • 年月日: 2016-11-26
• [学会発表] 北海道における肝移植：過去・現在・未来 (2016)
  • 著者名/発表者名: 嶋村剛
  • 学会等名: 第6回 Trans-ARIAKE Liver Transplantation Forum
  • 発表場所: 熊本大学医学部付属病院 山崎記念館（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2016-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] イメージング質量分析によるラット脂肪肝虚血再灌流障害の評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋本咲月、深井原、早坂孝宏、梅本浩平、大谷晋太郎、白澤憲典、中薮拓哉、島田慎吾、惠淑萍、千葉仁志、山下健一郎、嶋村剛、武冨紹信
  • 学会等名: 第34回 日本肝移植研究会
  • 発表場所: 大雪アリーナホール（北海道旭川市）
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] 脳死肝移植を増やすために今できること：北海道における臓器提供・移植医療の理解に向けた取り組み (2016)
  • 著者名/発表者名: 嶋村剛、古川博之、藤堂省
  • 学会等名: 第34回 日本肝移植研究会
  • 発表場所: 大雪アリーナホール（北海道旭川市）
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] 肝細胞癌に対する生体肝移植：全国集計 (2016)
  • 著者名/発表者名: 嶋村剛
  • 学会等名: 第34回 日本肝移植研究会
  • 発表場所: 大雪アリーナホール（北海道旭川市）
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] 低温酸素化状態における14-3-3zetaによるエネルギー産生と細胞内シグナルの制御－ヒト尿細管上皮細胞株 (HK2) を用いた検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 深井原、小林希、梅本浩平、島田慎吾、若山顕治、大谷晋太郎、橋本咲月、藤好真人、山下健一郎、嶋村剛、武冨紹信
  • 学会等名: 第116回 日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-04-16
• [学会発表] ラット肝冷保存再灌流における重水含有臓器液 (Dsol) の保護効果～Autophagyと細胞生存・死シグナルへの影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 梅本浩平、深井原、島田慎吾、石川隆壽、大谷晋太郎、橋本咲月、藤好真人、若山顕治、山下健一郎、嶋村剛、武冨紹信
  • 学会等名: 第116回 日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-04-16
• [学会発表] 心臓死ドナーグラフトにおける水素ガスの肝保護効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石川隆壽、深井原、若山顕治、島田慎吾、梅本浩平、藤好真人、山下健一郎、嶋村剛、武冨紹信
  • 学会等名: 第116回 日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-04-16
• [学会発表] Time course of autophagy and oxidative phosphorylation during hypothermic oxygenated conditions and subsequent re-warming in human renal tubular cell line (HK2). (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukai M, Ishikawa T, Wakayama K, Shimada S, Fujiyoshi M, Kimura T, Yamashita K, Shimamura T, Taketomi A
  • 学会等名: Transplantation Science Symposium Asian Regional Meeting 2016 (TSS)
  • 発表場所: KFC Hall（Tokyo, Japan）
  • 年月日: 2016-04-08
  • 国際学会
• [学会発表] 臓器移植の発展と解決すべき問題点：改正臓器移植法が肝移植に及ぼした影響と推進に向けた活動 (2015)
  • 著者名/発表者名: 嶋村剛
  • 学会等名: 第77回 日本臨床外科学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-11-27
• [学会発表] 低温灌流時の酸化的リン酸化と細胞内シグナルの制御～尿細管上皮を用いた検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 深井原、島田慎吾、若山顕治、石川隆壽、山下健一郎、嶋村剛、武冨紹信
  • 学会等名: 第42回 日本臓器保存生物医学会学術集会
  • 発表場所: いわて県民情報交流センター（岩手県盛岡市）
  • 年月日: 2015-11-13
  • 招待講演
• [学会発表] Time course of autophagy and oxidative phosphorylation dering hypothermic oxygenated conditions and subsequent re-warming in human renal tubular cell line (HK2) (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukai M, Ishikawa T, Wakayama K, Shimada S, Fujiyoshi M, Kimura T, Yamashita K, Shimamura T, Taketomi A
  • 学会等名: Congress of the European Society for Organ Transplantation (ESOT)
  • 発表場所: SQUARE BRUSSELS MEETING CENTRE (Brussels Belgium)
  • 年月日: 2015-09-14
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌に対する肝移植 全国集計結果から見えてきたもの (2015)
  • 著者名/発表者名: 嶋村剛
  • 学会等名: 第11回 広島臓器移植セミナー
  • 発表場所: 広島大学病院（広島県広島市）
  • 年月日: 2015-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] Signal transduction during hypothermic oxygenated conditions in human renal tubular cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukai M, Ishikawa T, Wakayama K, Shimada S, Kimura T, Yamashita K, Shimamura T, Taketomi A
  • 学会等名: Congress of the Asian Society of Transplantation (CAST)
  • 発表場所: Suntec Singapore Convention&Exhibition Centre (Suntec City,Singapore)
  • 年月日: 2015-08-25
  • 国際学会
• [学会発表] トリアゾロピリミジン化合物NK026680(による抗原特異的制御性T細胞誘導効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 後藤了一、柴崎晋、長津明久、小野仁、五十嵐瑠美、深井原、嶋村剛、雑賀寛、武冨紹信、藤堂省、山下健一郎
  • 学会等名: 第115回 日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-18
• [学会発表] 低温酸素化体外灌流における水素ガスの肝保護効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石川隆壽、深井原、島田慎吾、若山顕治、後藤了一、木村太一、大澤郁朗、山下健一郎、嶋村剛、武冨紹信
  • 学会等名: 第115回 日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] 改正臓器移植法が肝移植に及ぼした影響と推進に向けた現状での次善策、今後の改善策について (2015)
  • 著者名/発表者名: 嶋村剛
  • 学会等名: 第115回 日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] 肝細胞癌に対する肝移植適応‐全国集計をもとに‐ (2014)
  • 著者名/発表者名: 嶋村 剛
  • 学会等名: 第32回日本肝移植研究会
  • 発表場所: 京王プラザホテル (東京都)
  • 年月日: 2014-07-04
• [学会発表] 一般演題7 生体ドナー (2014)
  • 著者名/発表者名: 嶋村 剛
  • 学会等名: 第32回日本肝移植研究会
  • 発表場所: 京王プラザホテル (東京都)
  • 年月日: 2014-07-03
• [学会発表] 成人間生体肝移植における術後短期の予後予測 (2014)
  • 著者名/発表者名: 嶋村 剛
  • 学会等名: 第26回日本肝胆膵外科学会学術集会
  • 発表場所: 和歌山県民文化会館 (和歌山市)
  • 年月日: 2014-06-13
• [学会発表] Successful Withdrawal of Immunosuppression by a Cell Therapy Using Donor Ag-pulsed Tregs in Living Donor Liver Transplantation: An Update on Clinical Trial. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Yamashita, Masaki Zaitsu, Akihisa Nagatsu, Ryoichi Goto, Tetsu Oura, Masaaki Watanabe, Takeshi Aoyagi, Tomomi Suzuki, Tsuyoshi Shimamura, Toshiya Kamiyama, Norihiro Sato, Junichi Sugita, Kanako Hatanaka, Hisashi Bashuda, Ko Okumura, Satoru Todo
  • 学会等名: The 2014 Joint International Congress of ILTS, ELITA & LICAGE
  • 発表場所: Queen Elizabeth II Conference Centre (London, UK)
  • 年月日: 2014-06-04 – 2014-06-07
• [学会発表] Preoperative Prediction of Short-Term Prognosis after Adult-to-Adult Living Donor Liver Transplantation: A Way to Zero-Mortality. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Shimamura, Masato Fujiyoshi, Tomomi Suzuki, Kenichiro Yamashita, Takeshi Aoyagi, Ryoichi Goto, Toru Takahashi, Yasuyuki Koshizuka, Masahiko Taniguchi, Hiroyuki Furukawa, Satoru Todo
  • 学会等名: The 2014 Joint International Congress of ILTS, ELITA & LICAGE
  • 発表場所: Queen Elizabeth II Conference Centre (London, UK)
  • 年月日: 2014-06-04 – 2014-06-07
• [学会発表] ワークショップ1 人工肝 (2014)
  • 著者名/発表者名: 嶋村 剛
  • 学会等名: 第40回日本急性肝不全研究会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ (東京都)
  • 年月日: 2014-05-28
• [学会発表] 移植医療の現状と臨床検査のかかわり (2014)
  • 著者名/発表者名: 嶋村 剛
  • 学会等名: 北海道シーメンスフォーラム2014
  • 発表場所: ホテルポールスター札幌 (札幌市)
  • 年月日: 2014-05-24