肺癌幹細胞因子の同定とその特性を標的とした分子標的治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 26670625
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 呼吸器外科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 鈴木 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80236017)
• 研究分担者: 福井 高幸 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (70463198) ; 若原 恵子 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (00631433) ; 加藤 省一 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 講師 (30584669) ; 西田 篤司 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (80130029)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肺がん / がん幹細胞 / 低分子化合物 / 肺癌 / 抗癌剤 / 分子標的治療薬

研究成果の概要

臨床検体を一旦ゼノグラフトとしてマウスに移植、腫瘍サイズを増大した。ゼノグラフト回収後、コラゲナーゼ処理、癌幹細胞培養条件下で培養した。CD166ソーティングによって癌幹細胞を濃縮、1000個の細胞をマウスに移植。腫瘍形成の有無を観察した。一ゼノグラフトでCD166陽性細胞に腫瘍形成が観察された。この検体より培養細胞を確立した。同定遺伝子のノックダウンを行い、上記実験を行った。また、644種からなる低分子化合物ライブラリーを用いてスクリーニングを行い、標的候補タンパク質の酵素活性に対する阻害活性を有する低分子化合物を得た。現在、その化合物を元に至適化を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of pH on the misincorporation rate of DNA polymerase eta (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto N, Suzuki M, Izuta S
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Resveratrol-induced transcriptional up-regulation of ASMase (SMPD1) of human leukemia and cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizutani N, Omori Y, Kawamoto Y, Sobue S, Ichihara M, Suzuki M, Kyogashima M, Nakamura M, Tamiya-Koizumi K, Nozawa Y, Murate T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 470 号: 4 ページ: 851-856
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.134
  • 査読あり
• [雑誌論文] ROR1 sustains caveolae and survival signaling as a scaffold of cavin-1 and caveolin-1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Lu C, Yanagisawa K, Can Lu, Usukura J, Cheng J, Hotta N, Shimada Y, Ida R, Isomura H, Suzuki M, Fujimoto T, Takahashi T
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 10060-10060
  • DOI: 10.1038/ncomms10060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting ceramide synthase 6-dependent metastasis-prone phenotype in lung cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, et al.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 126 号: 1 ページ: 254-265
  • DOI: 10.1172/jci79775
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1, a target of NKX2-1/TTF-1 lineage-survival oncogene, inhibits apoptosis signal-regulating kinase 1-mediated pro-apoptotic signaling in lung adenocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Ida L, Yamaguchi T, Yanagisawa K, Kajino T, Shimada Y, Suzuki M, Takahashi T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 107 号: 2 ページ: 155-161
  • DOI: 10.1111/cas.12858
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased Acid Ceramidase Expression depends on Upregulation of Androgen-dependent Deubiquitinases, USP2, in a Human Prostate Cancer Cell Line, LNCaP. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoki Mizutani, Minami Inoue, Yukari Omori, Hiromi Ito, Keiko Tamiya-Koizumi, Akira Takagi, Tetsuhito Kojima, Mitsuhiro Nakamura, Soichiro Iwaki, Masahiro Nakatochi, Motoshi Suzuki, Yoshinori Nozawa, Takashi Murate
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 309-319
  • DOI: 10.1093/jb/mvv039
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-342-3p regulates MYC transcriptional activity via direct repression of E2F1 in human lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tai MC, Kajino T, Nakatochi M, Arima C, Shimada Y, Suzuki M, Miyoshi H, Yatabe Y, Yanagisawa K, Takahashi T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 36 ページ: 1464-1473
  • DOI: 10.1093/carcin/bgv152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased SPHK2 transcription of human colon cancer cells in serum-depleted culture: the involvement of CREB transcription factor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizutani N, Omori Y, Tanaka K, Ito H, Takagi A, Kojima T, Nakatochi M, Ogiso H, Kawamoto Y, Nakamura M, Suzuki M, Kyogashima M, Koizumi K, Nozawa Y, Murate T.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 116 号: 10 ページ: 2227-2238
  • DOI: 10.1002/jcb.25173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Acid Ceramidase Expression depends on Upregulation of Androgen-dependent Deubiquitinases, USP2, in a Human Prostate Cancer Cell Line, LNCaP (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizutani N, Inoue M, Omori Y, Ito H, Tamiya-Koizumi K, Takagi A, Kojima T, Nakamura M, Iwaki S, Nakatochi M, Suzuki M, Nozawa Y, and Murate M
  • 雑誌名: J Biochem 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphorylated Sp1 is the regulator of DNA-PKcs and DNA ligase IV transcription of daunorubicin-resistant leukemia cell lines. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida Y, Mizutani N, Inoue M, Omori Y, Tamiya-Koizumi K, Takagi A, Kojima T, Suzuki M, Nozawa Y, Minami Y, Ohnishi K, Naoe T, Murate T.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1839 号: 4 ページ: 265-274
  • DOI: 10.1016/j.bbagrm.2014.02.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of POLD4 in Calu6 cells results in G1-S blockage through suppression of the Akt-Skp2-p27 pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Huang Q, Suzuki M, Zeng Y, Zhang H, Yang D, Lin H
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 24 号: 7 ページ: 1780-1783
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.02.033
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lung adenocarcinoma subtypes definable by lung development-related miRNA expression profiles in association with clinicopathologic features (2014)
  • 著者名/発表者名: Arima C, Kajino T, Tamada Y, Imoto S, ShimadaY, Nakatochi, M, Suzuki M, Isomura H, Yatabe Y, Yamaguchi T, Yanagisawa K, Miyano S, Takahashi T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35 号: 10 ページ: 2224-2231
  • DOI: 10.1093/carcin/bgu127
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 1.Targeting CERS6-dependent Sphingolipid Pathway in Lung Cancer Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Motoshi Suzuki, Takashi Murate, Mamoru Kyogashima and Takashi Takahashi
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] セラミド合成酵素CerS6 の肺癌における役割とそれを利用した治療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木元
  • 学会等名: 国際高等研究所研究プロジェクト「分子基盤に基づく生体機能への揺らぎとダイナミックネットワークの解明」
  • 発表場所: 京都府木津川市国際高等研究所
  • 年月日: 2015-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] A pivotal role of CERS6 on the sphingolipid metabolic pathways and tumor metastasis in lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Murate T, Kyogashima M and Takahashi T
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-27
• [学会発表] 悪性腫瘍におけるスフィンゴ脂質代謝の果たす役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木元
  • 学会等名: 第15回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 愛知県名古屋市名古屋市立大学
  • 年月日: 2014-05-23
  • 招待講演