BRCA1欠損とエストロゲン作用に起因する卵巣がん発症メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 26670730
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 太田 智彦 聖マリアンナ医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60233136)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: BRCA1 / エストロゲン / 卵管癌 / DNA損傷 / ヘテロクロマチン

研究成果の概要

BRCA1変異によってなぜ乳癌と卵巣癌のみを発症するか、臓器特異性の原因は不明である。本研究ではdoxycyclin誘導性BRCA1欠損エストロゲンレセプターα（ERα）陽性diploidヒト乳腺細胞を樹立し、BRCA1欠損下にERαによってもたらされるゲノムおよびエピゲノムの変化とその分子機構を解析した。BRCA1欠損ER陽性細胞ではコントロールのER陽性あるいはBRCA1欠損細胞に比較してdox誘導によってクロマチンの脱凝縮、G2/M期の増加、アポトーシス誘導の誘導を認め、これに伴う著明な細胞数の低下を認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Functional Link between BRCA1 and BAP1 through Histone H2A, Heterochromatin and DNA Damage Response. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Tsuruga T, Kuroda T, Nishikawa H, Ohta T.
  • 雑誌名: Curr Cancer Drug Targets. 巻: 16(2) 号: 2 ページ: 101-9
  • DOI: 10.2174/1568009615666151030102427
  • 査読あり
• [雑誌論文] 癌の発症と治療におけるユビキチン系の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 扇屋りん, 太田智彦
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 256 ページ: 868-873
• [雑誌論文] Interaction of BARD1 and HP1 Is Required for BRCA1 Retention at Sites of DNA Damage. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Nishikawa H, Fukuda T, Vittal V, Asano M, Miyoshi Y, Klevit RE, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 75 号: 7 ページ: 1311-1321
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-2796
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The BARD1/HP1 interaction: another clue about heterochromatin involvement in homologous recombination (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Tsuruga T, Kuroda T, Takeuchi J, Wu W, Ohta T
  • 雑誌名: Molecular & Cellular Oncology 巻: aEpub ahead of print 号: 2 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1080/23723556.2015.1030535
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MED12 exon 2 mutations in phyllodes tumors of the breast (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa S, Maeda I, Fukuda T, Wu W, Hayami R, Kojima Y, Tsugawa KI, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: Epub ahead of print 号: 7 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1002/cam4.462
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Class I HDAC inhibitors inhibit the retention of BRCA1 and 53BP1 at the site of DNA damage (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T,Wu W, Okada M,Maeda I, Kojima Y, Hayami R, Miyoshi Y, Tsugawa K, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106 号: 8 ページ: 1050-1056
  • DOI: 10.1111/cas.12717
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Liganded ERα stimulates the E3 ubiquitin ligase activity of UBE3C to facilitate cell proliferation (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Ohtake F, Nishikawa H, Wu W, Saeki Y, Takana K, Ohta T
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology 巻: 29 号: 11 ページ: 1646-1657
  • DOI: 10.1210/me.2015-1125
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NF-kB signaling mediates acquired resistance after PARP inhibition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Sedukhina AS, Okamoto N, Nagasawa S, Suzuki N, Ohta T, Hattori H, Roche-Molina M, Narváez AJ, Jeyasekharan AD, Bernal JA, Sato K.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 6 ページ: 3825-3839
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of BARD1 and HP1 is required for BRCA1 retention at sites of DNA damage. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Nishikawa H, Fukuda T, Vittal V, Asano M, Miyoshi Y, Klevit RE, Ohta T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 75 ページ: 1311-1321
  • 査読あり
• [雑誌論文] LSD1 Overexpression Is Associated with Poor Prognosis in Basal-Like Breast Cancer, and Sensitivity to PARP Inhibition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa S, Sedukhina AS, Nakagawa Y, Maeda I, Kubota M, Ohnuma S, Tsugawa K, Ohta T, Roche-Molina M, Bernal JA, Narváez AJ, Jeyasekharan AD, Sato K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 2 ページ: e0118002-e0118002
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin acetylation inhibits polyubiquitin chain elongation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtake F, Saeki Y, Sakamoto K, Ohtake K, Nishikawa H, Tsuchiya H, Ohta T, Tanaka K, Kanno J.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 16 号: 2 ページ: 192-201
  • DOI: 10.15252/embr.201439152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] HERC2 and its interactors in regulation of DNA damage response and cell cycle. (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市)
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] トランスレーショナルリサーチを進める上での問題点 (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦, 前田一郎, 津川浩一郎
  • 学会等名: 第23回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-07-03
• [学会発表] BRCA1 retention at DNA double-strand breaks in homology-directed repair pathways (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Ohta
  • 学会等名: International Symposium on Homeostasis through development, life, and diseases
  • 発表場所: 群馬大学（群馬県前橋市）
  • 年月日: 2014-11-07
• [学会発表] HP1 amma mediates BARD1 retention on Lys9-dimethylated histone H3 at sites of DNA damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Ohta, Hiroyuki Nishikawa, Anna S. Sedukhina, Takayo Fukuda, Wenwen Wu
  • 学会等名: Fusion Conference DNA Replication as a Source of DNA Damage
  • 発表場所: カサブランカ（モロッコ）
  • 年月日: 2014-10-02
• [学会発表] Therapeutic strategy targeting the mechanism of BRCA1 retention at DNA damage sites via a histone modification. (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] ATM-dependent but RNF168-independent BRCA1/BARD1 retention at sites of DNA damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Ohta, Hiroyuki Nishikawa, Anna S. Sedukhina, Takayo Fukuda, Wenwen Wu
  • 学会等名: Benzon Symposium No 60 - Nuclear Regulation by Ubiquitin
  • 発表場所: コペンハーゲン（デンマーク）
  • 年月日: 2014-08-18
• [学会発表] BRCA1のDNA損傷応答とヒストン修飾 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第19回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2014-08-09
• [学会発表] BRCA1の新規DNA損傷応答メカニズムを標的とした治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第22回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-07-10
• [学会発表] BRCA1の新規クロマチン結合機構を標的としたがん治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第15回ホルモンと癌研究会
  • 発表場所: 艮陵会館（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2014-07-04
• [備考] 聖マリアンナ医科大学大学院 医学研究科 応用分子腫瘍学
  • URL: http://www.marianna-u.ac.jp/t-oncology/results/all.html
• [備考] 聖マリアンナ医科大学大学院 医学研究科 応用分子腫瘍学
  • URL: http://www.marianna-u.ac.jp/t-oncology/index.html