自然免疫を担う病原体センサー蛋白質の構造基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 26711002
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: 構造生物化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大戸 梅治 東京大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (90451856)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 24,700千円 (直接経費: 19,000千円、間接経費: 5,700千円); 2016年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2015年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2014年度: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円)
• キーワード: 構造生物学 / 結晶構造解析 / 自然免疫 / Ｘ線結晶構造解析 / Toll様受容体 / Nod様受容体

研究成果の概要

自然免疫受容体のTLR7、TLR8、TLR9およびNOD2に関して構造生物学的研究を進めた。TLR7およびTLR8については、ssRNAとの複合体の結晶構造を、TLR9に関してはCpG DNAとの複合体の結晶構造を明らかにし、これらのTLR受容体が核酸をリガンドとして活性化する機構を明らかにした。NOD2に関しては、不活性化型のADP結合型の結晶構造を明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] ミネソタ大/コロラド大(米国)
• [国際共同研究] ミネソタ大学/カンザス大学(米国)
• [雑誌論文] The crystal structure of mouse LC3B in complex with the FYCO1 LIR reveals the importance of the flanking region of the LIR motif. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai S, Tomita T, Shimizu T, Ohto U
  • 雑誌名: Acta Crystallographica Section F 巻: 73 号: 3 ページ: 130-137
  • DOI: 10.1107/s2053230x17001911
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging roles of the processing of nucleic acids and Toll-like receptors in innate immune responses to nucleic acids (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Shibata T, Ohto U, Shimizu T
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 巻: 101 号: 1 ページ: 135-142
  • DOI: 10.1189/jlb.4mr0316-108r
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural Analysis Reveals that Toll-like Receptor 7 Is a Dual Receptor for Guanosine and Single-Stranded RNA (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z, Ohto U, Shibata T, Krayukhina E, Taoka M, Yamauchi Y, Tanji H, Isobe T, Uchiyama S, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: Immunity 巻: 45 号: 4 ページ: 737-748
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.09.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure of IZUMO1-JUNO reveals sperm-oocyte recognition during mammalian fertilization. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohto U, Ishida H, Krayukhina E, Uchiyama S, Inoue N, Shimizu T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 534 号: 7608 ページ: 566-569
  • DOI: 10.1038/nature18596
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crystal structure of NOD2 and its implications in human disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maekawa S, Ohto U, Shibata T, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 11813-11813
  • DOI: 10.1038/ncomms11813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a Human Toll-Like Receptor (TLR) 8-Specific Agonist and a Functional Pan-TLR Inhibitor in 2-Aminoimidazoles. (2016)
  • 著者名/発表者名: Beesu, M., Caruso, G., Salyer, A. C., Shukla, N. M., Khetani, K. K., Smith, L. J., Fox, L. M., Tanji, H., Ohto, U., Shimizu, T., & David, S. A.
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 59 号: 7 ページ: 3311-3330
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00023
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autoinhibition and relief mechanism by the proteolytic processing of Toll-like receptor 8. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanji, H., Ohto, U., Motoi, Y., Shibata, T., Miyake, K., & Shimizu, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 巻: 113 号: 11 ページ: 3012-3017
  • DOI: 10.1073/pnas.1516000113
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Eritoran inhibits S100A8-mediated TLR4/MD-2 activation and tumor growth by changing the immune microenvironment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Deguchi A, Tomita T, Ohto U, Takemura K, Kitao A, Akashi-Takamura, S, Miyake K, and Maru Y.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 35 号: 11 ページ: 1445-1456
  • DOI: 10.1038/onc.2015.211
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structure-based Design of Human TLR8-specific Agonists with Augmented Potency and Adjuvanticity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Beesu, M., Caruso, G., Salyer, A., Khetani, K., Sil, D., Weerasinghe, M., Tanji, H., Ohto, U., Shimizu, T., & David, S. A.
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 58 号: 19 ページ: 7833-7849
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01087
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Imidazoquinoline Toll-Like Receptor-7/8 Agonist Hybrid-2 Potently Induces Cytokine Production by Human Newborn and Adult Leukocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ganapathi, L., Van Haren, S., Dowling, D. J., Bergelson, I., Shukla, N. M., Malladi, S. S., Balakrishna, R., Tanji, H., Ohto, U., Shimizu, T., David, S. A., & Levy, O.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 8 ページ: 0134640-0134640
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0134640
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structure of human Roquin-2 and its complex with constitutive-decay element RNA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, S., Ohto, U., & Shimizu, T.
  • 雑誌名: Acta Crystallogr. Sect. F 巻: 71 号: 8 ページ: 1048-1054
  • DOI: 10.1107/s2053230x15011887
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 8 senses degradation products of single-stranded RNA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanji H, Ohto U, Shibata T, Taoka M, Yamauchi Y, Isobe T, Miyake K,
  • 雑誌名: Nat Struct Mol Biol. 巻: 22 号: 2 ページ: 109-115
  • DOI: 10.1038/nsmb.2943
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Determinants of activity at human Toll-like receptors 7 and 8: quantitative structure-activity (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoo E, Salunke DB, Sil D, Guo X, Salyer AC, Hermanson AR, Kumar M,
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 57 号: 19 ページ: 7955-7970
  • DOI: 10.1021/jm500744f
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural basis of pharmacological chaperoning for human β-galactosidase (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 号: 21 ページ: 14560-14568
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.529529
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Structures of nucleic acids sensing Toll-like receptors (2016)
  • 著者名/発表者名: Umeharu Ohto and Toshiyuki Shimizu
  • 学会等名: The 45th annual meeting of the Japanese Society for Immunology (JSI)
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄、宜野湾）
  • 年月日: 2016-12-05
  • 招待講演
• [学会発表] Structural studies of innate immune RNA receptor human TLR8 (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Tanji, Umeharu Ohto, Toshiyuki Shimizu
  • 学会等名: 14th Conference of the Asian Crystallographic Association
  • 発表場所: Hanoi, Vietnam
  • 年月日: 2016-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] 自然免疫受容体 TLR7 の構造学的研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 張志寛、大戸梅治、清水敏之
  • 学会等名: 第16回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡、博多）
  • 年月日: 2016-06-07
• [学会発表] 核酸認識Toll様受容体によるリガンド認識とシグナル伝達の構造基盤 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大戸梅治、清水敏之
  • 学会等名: BMB2015 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（神戸）
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] mRNA分解に関与するタンパク質Roquin-2とRNA複合体のX線結晶構造解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 櫻井駿也、大戸梅治、清水敏之
  • 学会等名: 平成27年度日本結晶学会
  • 発表場所: 大阪府立大学（大阪）
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] Structural studies of single-stranded RNA receptor TLR8 (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Tanji, Umeharu Ohto, Takuma Shibaga, Kensuke Miyake, Toshiyuki Shimizu
  • 学会等名: Toll meeting 2015
  • 発表場所: Marbella, Spain
  • 年月日: 2015-09-30
  • 国際学会
• [学会発表] Crystallographic analyses of Toll-like receptor 9 recognizing CpG DNA (2015)
  • 著者名/発表者名: U. Ohto, T. Shibata, H. Tanji, H. Ishida, E. Krayukhina, S. Uchiyama, K. Miyake, and T. Shimizu
  • 学会等名: Toll meeting 2015
  • 発表場所: Marbella, Spain
  • 年月日: 2015-09-30
  • 国際学会
• [学会発表] Ligand recognition and signal transduction by Toll-like receptor (2015)
  • 著者名/発表者名: Umeharu Ohto
  • 学会等名: 第53回日本生物物理学会
  • 発表場所: 金沢大学（金沢）
  • 年月日: 2015-09-13
• [学会発表] 自然免疫受容体NOD2の構造学的研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 前川早貴子、大戸梅治、清水敏之
  • 学会等名: 第15回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島）
  • 年月日: 2015-06-24
• [学会発表] 自然免疫系一本鎖RNA受容体TLR8の構造基盤 (2015)
  • 著者名/発表者名: 丹治裕美、大戸梅治、柴田琢磨、田岡万悟、山内芳雄、礒邉俊明、三宅健介、清水敏之
  • 学会等名: 第15回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: あわぎんホール（徳島）
  • 年月日: 2015-06-24
• [学会発表] Toll様受容体8(TLR8)と一本鎖RNA複合体の結晶構造 (2015)
  • 著者名/発表者名: 丹治裕美、大戸梅治、柴田琢磨、田岡万悟、山内芳雄、礒邊俊明、三宅健介、清水敏之
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 自然免疫受容体NOD2の結晶構造解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 前川早貴子、大戸梅治、清水敏之
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Structural study of Toll-like receptor 8 recognizing viral single stranded RNA (2014)
  • 著者名/発表者名: Umeharu Ohto
  • 学会等名: The International Symposium ‘Molecular basis of host cell competency in virus infection’ 2014
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2014-11-08 – 2014-11-09
  • 招待講演
• [学会発表] 自然免疫系Toll様受容体の構造生物学研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大戸梅治、清水敏之
  • 学会等名: 第87回日本生化学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Structural studies of nucleic acid sensing Toll-like receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: U. Ohto, H. Tanji, T. Shibata, K. Miyake, and T. Shimizu
  • 学会等名: 23rd Congress and General Assembly of The International Union of Crystallography (IUCr 2014)
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2014-08-05 – 2014-08-12
• [学会発表] TLR8と一本鎖RNAとの複合体の結晶構造 (2014)
  • 著者名/発表者名: 丹治裕美、大戸梅治、柴田琢磨、三宅健介、清水敏之
  • 学会等名: 第14回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~kouzou/index.html