免疫調節薬IMiDsにおける抗がん活性の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 26750374
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 伊藤 拓水 東京医科大学, 医学部, 准教授 (30533179)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: セレブロン / ユビキチン / GSPT1 / IMiDs / CC-885 / レナリドミド / ポマリドミド / サリドマイド / 急性骨髄性白血病 / ユビキチンリガーゼ

研究成果の概要

本研究では免疫調節薬IMiDsの作用機構の解析を行った。IMiDsの中でもCC-885は多くの細胞に対して強力な細胞増殖阻害活性を有し特に急性白血病細胞に感受性がある。セレブロンはユビキチンリガーゼとして機能することから、研究代表者はCC-885依存的なセレブロンの基質探索を行った。結果として翻訳終結因子GSPT1を単離した。そして本研究で解析した結果、CC-885の急性白血病への効果はGSPT1の分解により引き起こされる事を証明し、またセレブロンのCC-885を介したGSPT1認識の構造基盤も明らかにした。本成果はGSPT1を標的とする新たな急性白血病薬の開発を実現するものである。

研究成果

• [国際共同研究] Celgene Corporation(米国)
• [国際共同研究] Celgene Corporation(米国)
• [雑誌論文] A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4(CRBN) ubiquitin ligase. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matyskiela ME, Lu G, Ito T, Pagarigan B, Lu CC, Miller K, Fang W, Wang NY, Nguyen D, Houston J, Carmel G, Tran T, Riley M, Nosaka L, Lander GC, Gaidarova S, Xu S, Ruchelman AL, Handa H, Carmichael J, Daniel TO, Cathers BE, Lopez-Girona A, Chamberlain PP.
  • 雑誌名: Nature 巻: 535 号: 7611 ページ: 252-257
  • DOI: 10.1038/nature18611
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cereblon and its downstream substrates as molecular targets of immunomodulatory drugs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito T and Handa H.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 104 号: 3 ページ: 293-299
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2073-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] 免疫調節薬(IMiDs)のターゲットの発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤拓水、安藤秀樹、半田宏
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 57 号: 5 ページ: 556-562
  • DOI: 10.11406/rinketsu.57.556
  • NAID: 130005155372
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [雑誌論文] サリドマイドの標的ユビキチンリガーゼ“セレブロン”とその機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤拓水、半田宏
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 256 ページ: 891-895
• [雑誌論文] Myeloid disease: Another action of a thalidomide derivative (2015)
  • 著者名/発表者名: Takumi Ito, Hiroshi Handa
  • 雑誌名: Nature 巻: 523 号: 7559 ページ: 167-168
  • DOI: 10.1038/nature14628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 半田ビーズを用いたサリドマイド標的同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本聡、伊藤拓水、半田宏
  • 雑誌名: CSJカレントレビュー 巻: 19 ページ: 86-93
• [雑誌論文] Structure of the human cereblon-DDB1- lenalidomide complex reveals basis for responsiveness to thalidomide analogs (2014)
  • 著者名/発表者名: P. Chamberlain, A. Lopez-Girona, K. Miller, G. Carmel, B. Pagarigan, B. Chie-Leon, E. Rychak, L. Corral, Y. Ren, M. Wang, M. Riley, S. Delker, T. Ito, H. Ando, T. Mori, Y. Hirano, H. Handa, T. Hakoshima, T. Daniel, B. Cathers
  • 雑誌名: Nat. Struct. Mol. Biol. 巻: 21 号: 9 ページ: 803-809
  • DOI: 10.1038/nsmb.2874
  • 査読あり
• [学会発表] 急性骨髄性白血病に効果を示す新規のセレブロンモジュレーター (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤拓水、半田宏
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 急性骨髄性白血病に有効な新規セレブロンモジュレーターの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤拓水、半田宏
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] リガンド依存的ユビキチンリガーゼCRBNの制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤拓水、朝妻知子、山本淳一、安藤秀樹、佐藤智美、山口雄輝、半田宏
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第11回年会
  • 発表場所: 京都テルサ, 京都
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] Cereblon is a substrate receptor of the Cul4 ubiquitin ligase whose substrate recognition is modulated by IMiDs. (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤拓水、安藤秀樹、山口雄輝、半田宏
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、神奈川
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] Cereblon is a substrate receptor of the Cul4 ubiquitin ligase whose substrate recognition is modulated by IMiDs. (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤拓水、安藤秀樹、山口雄輝、半田宏
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia - Protein Modification & Homeostasis conference
  • 発表場所: 蘇州、中国
  • 年月日: 2014-06-18
  • 招待講演
• [図書] IMiDs（免疫調整薬）の現状と展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤拓水、安藤秀樹、半田宏
  • 総ページ数: 233
  • 出版者: （株）メディカルレビュー社
• [図書] 生物活性分子の標的同定と機能解明（CSJカレントビュー第19号） (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂本聡、伊藤拓水、半田宏
  • 総ページ数: 189
  • 出版者: （株）化学同人
• [図書] 日本臨牀（特集：多発性骨髄腫の病態と最新治療―基礎と臨床の最新情報ー (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤拓水、安藤秀樹、半田宏
  • 総ページ数: 182
  • 出版者: （株）日本臨牀社
• [図書] Organ Biology 21巻２号 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤拓水、安藤秀樹、半田宏
  • 総ページ数: 273
  • 出版者: （株）日本医学館
• [産業財産権] METHODS OF USING AN ACTIVATOR OF CEREBLON FOR NEURAL CELL EXPANSION AND THE TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS (2015)
  • 発明者名: Handa H, Ando H, Ito H
  • 権利者名: Handa H, Ando H, Ito H
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-02-23
  • 取得年月日: 2015-08-27
  • 外国