タバコ煙中の細胞傷害因子による動脈硬化発症機構の解明と細胞傷害因子除去法の確立

• 研究課題/領域番号: 26860166
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 東 恒仁 北海道大学, 医学研究科, 助教 (90453018)
• 研究協力者: 眞井 洋輔
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: タバコ煙ガス相 / 不飽和カルボニル化合物 / 細胞傷害 / プロテインキナーゼC / 細胞毒性 / 血管平滑筋細胞 / タバコ煙抽出物 / 抗酸化物質

研究成果の概要

喫煙は動脈硬化症などの心血管系疾患の危険因子である。本研究では、タバコ煙ガス相に含まれる不飽和カルボニル化合物の病態生理学的意義の解明とその影響の抑制方法の開発を目的とした。タバコ煙ガス相に含まれる不飽和カルボニル化合物は、細胞内カルシウム依存的にプロテインキナーゼCを活性化し、細胞傷害を引き起こすことを見出した。また、還元型グルタチオンやビタミンEなどの抗酸化物質が効果的に不飽和カルボニル化合物による細胞傷害を抑制できることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] The dynamics of mucosal-associated invariant T cells in multiple sclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Chie Sugimoto, Makoto Hirotan, Kazunori Yoshikiyo, Uichi Koshimizu, Rika Wakao, Takahiro Horinouchi, Yuichi Mazaki, Tsunehiko Higashi, Toshiyuki Fukazawa, Hiroyoshi Fujita, Hidenao Sasaki and Hiroshi Wakao
  • 雑誌名: SpringerPlus 巻: 5 号: 1 ページ: 1259-1259
  • DOI: 10.1186/s40064-016-2923-9
  • NAID: 120005906931
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Standardized Method for the Preparation of a Gas Phase Extract of Cigarette Smoke (2016)
  • 著者名/発表者名: Higashi T, Mai Y, Mazaki Y, Horinouchi T, Miwa S
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 39 号: 6 ページ: 898-902
  • DOI: 10.1248/bpb.b16-00062
  • NAID: 130005155132
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Carbonyl Compounds in the Gas Phase of Cigarette Mainstream Smoke and Their Pharmacological Properties (2016)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Higashi T, Mazaki Y, Miwa S
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 39 号: 6 ページ: 909-914
  • DOI: 10.1248/bpb.b16-00025
  • NAID: 130005155133
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelin-1 suppresses insulin-stimulated Akt phosphorylation and glucose uptake via GPCR kinase 2 in skeletal muscle cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Hoshi A, Harada T, Higa T, Karki S, Terada T, Higashi T, Mai Y, Nepal P, Mazaki Y, Miwa S
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 173 号: 6 ページ: 1018-1032
  • DOI: 10.1111/bph.13406
  • NAID: 120005981358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Using Phos-Tag in western blotting analysis to evaluate protein phosphorylation (2016)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Terada K, Higashi T, Miwa S
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1397 ページ: 267-277
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-3353-2_18
  • ISBN: 9781493933518, 9781493933532
• [雑誌論文] A standard method for preparation of gas phase extract of cigarette smoke (2016)
  • 著者名/発表者名: Higashi T, Mai Y, Mazaki Y, Horinouchi T, Miwa S
  • 雑誌名: Bull Pharm Biol 巻: in press
  • NAID: 130005155132
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Decreased proteosomal function accelerates cigarette smoke-induced pulmonary emphysema in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Tomaru U, Ishizu A, Ito T, Kiuchi T, Ono A, Miyajima S, Nagai K, Higashi T, Matsuno Y, Dosaka-Akita H, Nishimura M, Miwa S, Kasahara M
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 95 号: 6 ページ: 625-634
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.43
  • 査読あり
• [雑誌論文] 『エンドセリン受容体のユビキチン化』 ユビキチン化によるエンドセリン受容体の細胞内トラフィッキング制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 寺田晃士、堀之内孝広、東恒仁、Prabha Nepal、三輪聡一
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 145 号: 1 ページ: 4-9
  • DOI: 10.1254/fpj.145.4
  • NAID: 130004827712
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
• [雑誌論文] Endothelin-1 activates extracellular signal-regulated kinases 1/2 via transactivation of platelet-derived growth factor receptor in rat L6 myoblasts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Horinouchi T, Higa T, Hoshi A, Higashi T, Terada K, Mai Y, Nepal P, Horiguchi M, Hatate C, Miwa S.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 104 号: 1-2 ページ: 24-31
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] A simple and rapid method for standard preparation of gas phase extract of cigarette smoke. (2014)
  • 著者名/発表者名: Higashi T., Mai Y., Noya Y., Horinouchi T., Terada K., Hoshi A., Nepal P., Harada T., Horiguchi M., Hatate C., Kuge Y. and Miwa S.
  • 雑誌名: PLos ONE 巻: 9 号: 9 ページ: e107856-e107856
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0107856
  • NAID: 120005496512
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Agonist-promoted ubiquitination differentially regulates receptor trafficking of endothelin type A and type B receptors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Terada K., Horinouchi T., Fujioka Y., Higashi T., Nepal P., Horiguchi M., Sarita K., Hatate C., Hoshi A., Harada T., Mai Y., Ohba Y. and Miwa S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 号: 51 ページ: 35283-35295
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.544171
  • NAID: 120005549588
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Unsaturated carbonyl compounds in the gas phase extract of cigarette smoke induce cell death through intracellular Ca2+-dependent PKC activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Higashi T, Mai Y, Mazaki Y, Horinouchi T, Miwa S
  • 学会等名: American Society for Cell Biology 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] タバコ煙ガス相による細胞傷害の抑制因子の探索と抑制メカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 東恒仁、眞井洋輔、堀之内孝広、真崎雄一、三輪聡一
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] タバコ煙に起因する細胞傷害の抑制物質の探索と抑制メカニズムの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 東恒仁、眞井洋輔、堀之内孝広、真崎雄一、堀口美香、三輪聡一
  • 学会等名: 第25回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 東大寺総合文化センター 金鐘ホール（奈良県奈良市）
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] タバコ煙に起因する細胞傷害の抑制方法の開発およびその分子機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 東恒仁、眞井洋輔、堀之内孝広、真崎雄一、堀口美香、三輪聡一
  • 学会等名: 第66回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] グルタチオン・N-アセチルシステイン・システインはタバコ煙ガス相抽出物による細胞傷害に対する保護作用を有する (2015)
  • 著者名/発表者名: 東恒仁、眞井洋輔、Enas Elmeligy、堀之内孝広、寺田晃士、星暁壮、堀口美香、Prabha Nepal、Sarita Karki、旗手千鶴、三輪聡一
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] Gas phase extract of cigarette smoke and its cytotoxic components induce cell death via protein kinase C and NADPH oxidase (2014)
  • 著者名/発表者名: Higashi T, Mai Y, Horinouchi T, Terada K, Elmeligy E, Hoshi A, Nepal P, Harada T, Karki S, Horiguchi M, Hatate C, Miwa S
  • 学会等名: The 2014 ascb/ifcb Meeting
  • 発表場所: Philadelphia (United States of America)
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-10
• [学会発表] タバコ煙中の細胞傷害因子の同定とその細胞傷害メカニズムの解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 東恒仁
  • 学会等名: 日本生物物理学会北海道支部会・北海道分子生物学研究会・日本生化学会2014年度合同シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学農学部（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2014-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] タバコ煙による細胞傷害の定量的検出方法の確立と細胞傷害抑制物質の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 旗手千鶴、東恒仁、Enas Elmeligy、眞井洋輔、堀之内孝広、寺田晃士、星暁壮、Prabha Nepal、Sarita Karki、堀口美香、原田拓弥、三輪聡一
  • 学会等名: 第65回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: コラッセふくしま（福島県・福島市）
  • 年月日: 2014-09-26
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院細胞薬理学教室ホームページ
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/cellular_pharm
• [備考] 北海道大学大学院医学研究科細胞薬理学分野ホームページ
  • URL: http://saibo-yakuri.med.hokudai.ac.jp/