プロテアソームとオートファジーのクロストークとその破綻による凝集体形成機構の解明

• 研究課題/領域番号: 26860224
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 蔭山 俊 新潟大学, 医歯学系, 助教 (30624225)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: オートファジー / プロテアソーム / ユビキチン / 凝集体 / Sqstm1/p62 / Nrf2 / Keap1 / ユビキチン-プロテアソームシステム / Atg7 / psmc1 / Sqstm1-GFP / p62

研究成果の概要

ユビキチン-プロテアソームシステムの破綻は凝集体の形成を引き起こす。これらの凝集体の分解機構、選択的オートファジーと生体防御機構であるKeap1-Nrf2システムとの連動の意義についてはマウス個体においては未だ解析されていない。肝実質細胞特異的にプロテアソーム機能を減弱させたマウスは、ユビキチンおよびp62陽性のタンパク質凝集体形成を伴った肝障害を呈し、これらの凝集体はオートファジーにより排除された。さらに、プロテアソーム変異マウス肝ではp62に依存したNrf2の活性化が生体防御に働いていた。以上の結果より、生体はタンパク質恒常性の破綻に応答し、複数の細胞防御機構を発揮することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Megalin-Mediated Tubuloglomerular Alterations in High-Fat Diet-Induced Kidney Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara S, Hosojima M, Kaneko R, Aoki H, Nakano D, Sasagawa T, Kabasawa H, Kaseda R, Yasukawa R, Ishikawa T, Suzuki A, Sato H, Kageyama S, Tanaka T, Kitamura N, Narita I, Komatsu M, Nishiyama A, Saito A
  • 雑誌名: J Am Soc Nephro 巻: in press 号: 7 ページ: 1996-2008
  • DOI: 10.1681/asn.2015020190
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sqstm1-GFP knock-in mice reveal dynamic actions of Sqstm1 during autophagy and under stress conditions in living cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Eino, Shun Kageyama, Takefumi Uemura, Hiromichi Annoh, Tetsuya Saito, Ichiei Narita, Satoshi Waguri, Masaaki Komatsu.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 128 ページ: 4453-4461
  • DOI: 10.1242/jcs.180174
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The unexpected role of polyubiquitin chains in the formation of fibrillar aggregates. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morimoto D,Walinda E, Fukada H, Sou YS, Kageyama S, Hoshino M, Fujii T, Tsuchiya H, Saeki Y, Arita K, Ariyoshi M, Tochio H, Iwai K, Namba K, Komatsu M, Tanaka K, Shirakawa M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 6 号: 1 ページ: 6116-6116
  • DOI: 10.1038/ncomms7116
  • NAID: 120005528125
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] オートファジーの誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 蔭山俊
  • 雑誌名: THE LUNG perspectives 巻: 23 ページ: 47-51
• [雑誌論文] Structural determinants in GABARAP required for the selective binding and recruitment of ALFY to LC3B-positive structures. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lystad, AH., Ichimura, Y., Takagi, K., Yang, Y., Pankiv, S., Kanegae, Y., Kageyama, S., Suzuki, M., Saito, I., Mizushima,T., *Komatsu, M., *Simonsen, A.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 15 号: 5 ページ: 557-565
  • DOI: 10.1002/embr.201338003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Proteasome dysfunction activates autophagy and the Keap1-Nrf2 pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, Sou YS, Uemura T, Kametaka S, Saito T, Ishimura R, Kouno T, Bedford L, Mayer RJ, Lee MS, Yamamoto M, Waguri S, Tanaka K, and Komatsu M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 36 ページ: 24944-24955
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.580357
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] オートファジーと疾患-Autophagy and disease states- (2014)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明、蔭山俊
  • 雑誌名: 新潟県医師会報 巻: 774 ページ: 1-9
• [学会発表] Sqstm1-GFP knock-in mice reveal dynamic actions of Sqstm1 in living cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Shun Kageyama, Atsushi Eino, Takefumi Uemura, Satoshi Waguri and Masaaki Komatsu
  • 学会等名: Joint Japan-Korea Young Investigator Conference on Autophagy (A3)
  • 発表場所: NIIGATA MEDICAL PROFESSIONALS DEVELOPMENT CENTER, NIIGATA UNIVERSITY, 757, Ichibancho, Asahimachidori, Chuo-ku, Niigata-shi, Niigata, JAPAN
  • 年月日: 2016-02-18
• [学会発表] Alfyによるメンブレントラフィック制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 蔭山 俊、和栗 聡、鐘ヶ江 裕美、曽 友深、一村 義信、斎藤 泉、福田 光則、小松 雅明
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 神戸国際展示場 1号館1F、兵庫県神戸市中央区港島中町６丁目１１－１
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] Sqstm1-GFPノックインマウスを用いたSqstm1/p62の動態解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: Eino A, Kageyama S, Uemura T, Annoh H, Saito T, Narita I, Waguri S, Komatsu M
  • 学会等名: 第3 回新学術「オートファジー」班会議 (第9 回オートファジー研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場、兵庫県淡路市夢舞台１
  • 年月日: 2015-11-16
• [学会発表] Proteasome Dysfunction Activates Autophagy and the Keap1-Nrf2 Pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: S Kageyama; Y Sou; T Uemura; S Kametaka; T Saito; R Ishimura; T Kouno; R Mayer; L Bedford; M Lee; M Yamamoto; S Waguri; K Tanaka; M Komatsu
  • 学会等名: 2015 Keystone Symposia Conference E6: Autophagy
  • 発表場所: Beaver Run Resort, Breckenridge, Colorado
  • 年月日: 2015-06-21
• [学会発表] プロテアソーム障害は選択的オートファジーとKeap1-Nrf2システムを活性化する (2014)
  • 著者名/発表者名: 蔭山俊、曽友深、植村武文、亀高諭、斉藤哲也、石村亮輔、河野亜華、Lynn Bedford、R. John Mayer、Myung-Shik Lee、山本 雅之、和栗聡、田中啓二、小松雅明
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 展示ホール
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] Proteasome dysfunction activates autophagy and the Keap1-Nrf2 system (2014)
  • 著者名/発表者名: Shun Kageyama, Yu-shin Sou, Takefumi Uemura, Satoshi Kametaka, Tetsuya Saito, Ryosuke Ishimura, Tsuguka Kouno, Lynn Bedford, R. John Maye, Myung-Shik Lee, Masayuki Yamamoto, Satoshi Waguri, Keiji Tanaka, and Masaaki Komatsu
  • 学会等名: 第8回オートファジー研究会・第2回新学術「オートファジー」班会議
  • 発表場所: シャトレーゼ ガトーキングダム サッポロ
  • 年月日: 2014-11-10