インスリンによるWNKシグナル調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 26860628
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 西田 秀範 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 非常勤講師 (40707379)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 塩分感受性高血圧 / WNK / KLHL3 / インスリン / 質量分析 / 塩分感受性 / WNKキナーゼ

研究成果の概要

近年我々はKLHL3-Cullin3複合体によるWNKキナーゼ分解が塩分再吸収に重要であることを示した。またインスリン-PI3K-AktシグナルはWNKを制御するがその機序は不明だった。このため質量分析を用いてKLHL3のリン酸化部位を検索し、KLHL3 S433が同定された。S433リン酸化はKLHL3とWNK4の結合を障害していた。キナーゼアッセイではAktはS433をリン酸化した。培養細胞ではインスリン刺激でS433リン酸化が亢進した。以上からAktによるKLHL3リン酸化がWNK4との結合を制御することが示された。これはインスリンによるWNK制御のメカニズムの１つと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired degradation of WNK by Akt and PKA phosphorylation of KLHL3. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki Y, Mori Y, Tsuzaki Y, Mori T, Nomura N, Wakabayashi M, Takahashi D, Zeniya M, Kikuchi E, Araki Y, Ando F, Isobe K, Nishida H, Ohta A, Susa K, Inoue Y, Chiga M, Rai T, Sasaki S, Uchida S, Sohara E.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 467 号: 2 ページ: 229-234
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.184
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Kelch-Like Protein 2 Mediates Angiotensin II-With No Lysine 3 Signaling in the Regulation of Vascular Tonus (2015)
  • 著者名/発表者名: Zeniya M, Morimoto N, Takahashi D, Mori Y, Mori T, Ando F, Araki Y, Yoshizaki Y, Inoue Y, Isobe K, Nomura N, Oi K, Nishida H, Sasaki S, Sohara E, Rai T, Uchida S
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 26 号: 9 ページ: 2129-2138
  • DOI: 10.1681/asn.2014070639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired degradation of WNK1 and WNK4 kinases causes PHAII in mutant KLHL3 knock-in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Susa K, Sohara E, Rai T, Zeniya M, Mori Y, Mori T, Chiga M, Nomura N, Nishida H, Takahashi D, Isobe K, Inoue Y, Takeishi K, Takeda N, Sasaki S, Uchida S
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 23 (19) 号: 19 ページ: 5052-60
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu217
  • 査読あり
• [学会発表] KLHL2 mediates angiotensin II-WNK3 singaling involved in the regulation of vascular tonus (2014)
  • 著者名/発表者名: Zeniya M, Morimoto N, Takahashi D, Mori Y, Mori T, Ando F, Araki Y, Yoshizaki Y, Inoue Y, Ishobe K, Nomura N, Oi K, Nishida H, Sasaki S, Sohara E, Rai T, Uchida S.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia、米国
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [学会発表] Anemia management and cardiovascular risk in newly visited CKD patients in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida H, Iimori S, Okado T, Rai T, Uchida S, Sasaki S.
  • 学会等名: 51st ERA-EDTA Congress.
  • 発表場所: Amsterdam、オランダ
  • 年月日: 2014-06-01 – 2014-06-03
• [学会発表] Anemia management and cardiovascular risk in newly visited CKD patients in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iimori S, Nishida H, Yamamura C, Kihira H, Yui N, Ohta A, Okado T, Noda Y, Rai T, Uchida S, Sasaki S.
  • 学会等名: The 14th Asian Pacific Congress of Nephrology
  • 発表場所: 品川プリンスホテル、Tokyo
  • 年月日: 2014-05-14 – 2014-05-17