CD26陽性CD8 T細胞を標的とした自己免疫疾患の病態解明と革新的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26860760
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 波多野 良 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任研究員 (30638789)
• 研究協力者: 石井 智徳 ; 関川 巖
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: CD26/DPPIV / T細胞 / SLE / 自己免疫疾患 / 細胞傷害性T細胞 / 共刺激分子 / ヒト免疫 / 共刺激 / 細胞傷害活性 / IL-10 / CD26

研究成果の概要

CD26はDPPIV酵素活性を有する多機能タンパクで、ヒトT細胞共刺激分子としても機能し、様々な免疫疾患への関与が示唆されている。全身エリテマトーデス(SLE)ではT細胞上のCD26の発現が低下していることを見出し、この発現低下の意味を明らかにすることを目的とした。
SLEにおけるT細胞のCD26の発現低下は、CD4 T細胞、CD8T細胞のどちらもPerforin・Granzyme B強陽性の細胞傷害性T細胞の増加を反映していることが示唆され、CD26陰性T細胞の割合が増加した患者は初期治療時にステロイドやその他免疫抑制剤による効果が出にくいステロイド減量困難例である可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment of intestinal epithelial cell line derived from fetal mouse colon and its immune-related characteristics - Comparison with mouse small intestinal epithelial cell line -. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto T, Totsuka M, Yamada K, Emoto T, Hatano R, Shimizu M.
  • 雑誌名: Cytotechnology 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel role for CD26/dipeptidyl peptidase IV as a therapeutic target in selected immune disorders and cancers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Komiya E, Otsuka H, Itoh T, Iwao N, Kaneko Y, Yamada T, Dang NH, Morimoto C.
  • 雑誌名: Front Biosci 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A possible role for CD26/DPPIV enzyme activity in the regulation of psoriatic pruritus (2017)
  • 著者名/発表者名: Komiya, E. Hatano, R. Otsuka, H. Itoh, T. Yamazaki, H. Yamada, T. Dang, N. H. Tominaga, M. Suga, Y. Kimura, U. Takamori, K. Morimoto, C. Ohnuma, K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 212-221
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.03.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of IL-26+CD26+CD4 T Cells in Pulmonary Chronic Graft-Versus-Host Disease and Treatment with Caveolin-1-Ig Fc Conjugate (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma, K. Hatano, R. Itoh, T. Iwao, N. Dang, N. H. Morimoto, C.
  • 雑誌名: Crit Rev Immunol 巻: 36 号: 3 ページ: 239-267
  • DOI: 10.1615/critrevimmunol.2016018772
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Establishment of anti-mesothelioma monoclonal antibodies (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizutani N, Abe M, Matsuoka S, Kajino K, Wakiya M, Ohtsuji N, Hatano R, Morimoto C, Hino O
  • 雑誌名: BMC Res Notes 巻: 9 号: 1 ページ: 324-324
  • DOI: 10.1186/s13104-016-2128-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of VEGF-dependent angiogenesis by the anti-CD82 monoclonal antibody 4F9 through regulation of lipid raft microdomains (2016)
  • 著者名/発表者名: Nomura, S. Iwata, S. Hatano, R. Komiya, E. Dang, N. H. Iwao, N. Ohnuma, K. Morimoto, C.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 474 号: 1 ページ: 111-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.04.081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DPP4 in anti-tumor immunity: going beyond the enzyme. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Morimoto C.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 16 号: 8 ページ: 791-2
  • DOI: 10.1038/ni.3210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Cas-L/NEDD9 as a Regulator of Collagen-induced Arthritis in a Murine Model (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Katayose, Satoshi Iwata, Naoki Oyaizu, Osamu Hosono, Taketo Yamada, Nam H Dang, Ryo Hatano, Hirotoshi Tanaka, Kei Ohnuma, Chikao Morimoto
  • 雑誌名: Biochem Bilphys Res Commun 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1069-75
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.156
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Modulation of immunological responses and amelioration of collagen-induced arthritis by the novel roxithromycin derivative 5-I. (2015)
  • 著者名/発表者名: Otsuki N, Iwata S, Yamada T, Hosono O, Dang NH, Hatano R, Ohnuma K, Morimoto C.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 25 号: 4 ページ: 562-70
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.983262
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of Pulmonary Graft-versus-Host Disease by IL-26+CD26+CD4 T Lymphocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Aune TM, Otsuka H, Iwata S, Dang NH, Yamada T, Morimoto C.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 194(8) 号: 8 ページ: 3697-712
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402785
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD26-mediated induction of EGR2 and IL-10 as potential regulatory mechanism for CD26 costimulatory pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, Otsuka H, Komiya E, Taki I, Iwata S, Dang NH, Okumura K, Morimoto C.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: Vol 194 号: 3 ページ: 960-72
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402143
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of Two Commercial ELISAs against an In-House ELISA for Measuring Soluble CD26 in Human Serum. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Saito T, Hatano R, Hosono O, Iwata S, Dang NH, Ninomiya H, Morimoto C.
  • 雑誌名: J Clin Lab Anal. 巻: Vol 29 号: 2 ページ: 106-11
  • DOI: 10.1002/jcla.21736
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD26-mediated regulation of periostin expression contributes to migration and invasion of malignant pleural mesothelioma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Komiya E, Ohnuma K, Yamazaki H, Hatano R, Iwata S, Okamoto T, Dang NH, Yamada T, Morimoto C.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: Vol 447 号: 4 ページ: 609-15
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.04.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of somatostatin receptor 4-mediated cytostatic effects by CD26 in malignant pleural mesothelioma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto J, Ohnuma K, Hatano R, Okamoto T, Komiya E, Yamazaki H, Iwata S, Dang NH, Aoe K, Kishimoto T, Yamada T, Morimoto C.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: Vol 110 号: 9 ページ: 2232-45
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.151
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Grassypeptolides as natural inhibitors of dipeptidyl peptidase 8 and T-cell activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kwan JC, Liu Y, Ratnayake R, Hatano R, Kuribara A, Morimoto C, Ohnuma K, Paul VJ, Ye T, Luesch H.
  • 雑誌名: Chembiochem. 巻: Vol 15 号: 6 ページ: 799-804
  • DOI: 10.1002/cbic.201300762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 急性GVHDマウスモデルにおけるHMGB1の動態に関する検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩尾憲明、大沼圭、大塚春奈、波多野良、古宮栄利子、伊藤匠、森本幾夫.
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会、札幌市教育文化会館(北海道札幌市)
• [学会発表] CD26/DPPIV regulates mechanical itch in a mechanistically distinct manner from chemical itch. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Takumi Itoh, Hiroto Yamazaki, Mitsutoshi Tominaga, Kenji Takamori, Kei Ohnuma, Chikao Morimoto.
  • 学会等名: 第42回日本研究皮膚科学会、高知市文化プラザかるぽーと(高知県高知市)
• [学会発表] IL-26 facilitates angiogenesis and skin inflammation via inducing FGF2 production in a murine model of imiquimod-induced psoriasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takumi Itoh, Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Noriaki Iwao, Satoshi Iwata, Taketo Yamada, Chikao Morimoto.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会、仙台国際センター(宮城県仙台市)
• [学会発表] The regulation of pruritus in psoriasis and atopic dermatitis -a possible role for CD26/DPPIV. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Takumi Itoh, Hiroto Yamazaki, Taketo Yamada, Yasushi Suga, Utako Kimura, Mitsutoshi Tominaga, Kenji Takamori, Kei Ohnuma, Chikao Morimoto.
  • 学会等名: 9th World Congress on Itch, Novotel Centrum, Wroclaw, Poland
  • 国際学会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスのステロイド治療抵抗性とCD26陰性T細胞サブセットとの関係性について. (2017)
  • 著者名/発表者名: 波多野良、大沼圭、石井智徳、岩田哲史、奥村康、関川巖、森本幾夫.
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会、福岡国際会議場(福岡県福岡市)
• [学会発表] CD26/DPPIV-mediated regulation of pruritus in psoriasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Takumi Itoh, Taketo Yamada, Mitsutoshi Tominag, Kenji Takamori, Kei Ohnuma, Chikao Morimoto.
  • 学会等名: 第41回研究皮膚科学会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2016-11-09
• [学会発表] 乾癬においてCD26/DPPIVはsubstance Pの切断を促進してかゆみを調節する. (2016)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子, 波多野良, 大塚春奈, 伊藤匠, 山田健人, 冨永光俊, 高森建二, 大沼圭, 森本幾夫.
  • 学会等名: 第31回日本乾癬学会
  • 発表場所: ホテル東日本宇都宮(栃木県宇都宮市)
  • 年月日: 2016-09-02
• [学会発表] CD26陽性T細胞サブセットに基づく全身性エリテマトーデスの病態解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 波多野良, 大沼圭, 石井智徳, 岩田哲史, 奥村康, 関川巖, 森本幾夫.
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Anti-interleukin-26 therapy for lung fibrosis of GVHD. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryo Hatano, Taketo Yamada, Haruna Otsuka, Eriko Komiya, Noriaki Iwao, Ko Okumura, Chikao Morimoto, Kei Ohnuma.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会.
  • 発表場所: ホテル日航金沢(石川県金沢市)
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] T細胞共刺激分子CD26に基づく全身性エリテマトーデスの病態および疾患活動性の新規バイオマーカーの探索. (2015)
  • 著者名/発表者名: 波多野良, 大沼圭, 岩田哲史, 石井智徳, 関川巖, 森本幾夫.
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会.
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] IL-10産生誘導によるCD26共刺激経路のnegative feedback機構の解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 波多野良, 大沼圭, 岩田哲史, 石井智徳, 関川巖, 森本幾夫.
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会.
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 (東京都港区)
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] DPP4阻害薬の服用によって誘発される多関節症とそのバイオマーカー. (2014)
  • 著者名/発表者名: 大沼圭, 斎藤辰彦, 波多野良, 岩田哲史, 鈴木博史, 森本幾夫.
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会.
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 (東京都港区)
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [図書] Advances in Medicine and Biology (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatano R, Ohnuma K, Yamada T, Okamoto T, Komiya E, Otsuka H, Itoh T, Yamazaki H, Iwao N, Kaneko Y, Dang NH, Morimoto C.
  • 総ページ数: 44
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc., Hauppauge, NY
• [図書] Horizons in Cancer Research. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Yamazaki H, Kaneko Y, Dang NH, Morimoto C.
  • 総ページ数: 34
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.
• [産業財産権] 抗ヒトCD26モノクローナル抗体. (2018)
  • 発明者名: 森本幾夫、波多野良、山田健人、大沼圭.
  • 権利者名: 学校法人順天堂、学校法人埼玉医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-049308
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] 抗ヒトIL-26抗体. (2017)
  • 発明者名: 森本幾夫、波多野良、大沼圭、伊藤匠.
  • 権利者名: 学校法人順天堂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-231439
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] 抗CD10抗体. (2017)
  • 発明者名: 水谷奈津子、阿部雅明、松岡周二、樋野興夫、大辻奈穂美、波多野良.
  • 権利者名: 学校法人順天堂、日本抗体医薬株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] 免疫抑制剤. (2014)
  • 発明者名: 森本幾夫, 大沼圭, 波多野良.
  • 権利者名: 順天堂大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-199260
  • 出願年月日: 2014-09-29