新規オートファジーによる脳老化タンパク質調節機構の解析と創薬開発研究

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 15H01554
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 清水 重臣 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (70271020)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 神経変性 / オートファジー / 脳老化 / 新規オートファジー / 神経変性疾患 / 脳老化変性タンパク質

研究実績の概要

オートファジーの多寡は、老化に伴って増えていく異常タンパク質の蓄積量に影響を与え、ひいては認知症などの発症に深く関わっている。本研究では、脳老化タンパク質の蓄積や認知症発症に、Atg5非依存的新規オートファジーが如何に関わっているかを明らかにするとともに、新規オートファジー調節を介した神経変性疾患治療法の開発研究を行なうことを目的としている。新規オートファジーとは、私たちのグループが発見した新しいタイプのオートファジーであり、Atg5やAtg7を使わずに実行されるオートファジーである。また、新規オートファジーは、酵母細胞から哺乳動物細胞まで種を越えて保存されていること、新規オートファジーとAtg5依存的オートファジーは役割を分担していること、赤血球の最終分化をはじめ様々な生理現象に関わっていることがわかっている。
今年度は、新規オートファジー実行分子の１種であるAag3分子を神経特異的に欠損させたマウスを作製し、詳細に解析した。その結果、（１）Atg5依存的オートファジーは正常に誘導されていること、（２）神経細胞に神経変性疾患を惹起しうる分子が蓄積していること、（３）神経細胞の脱落変性が生じ、神経変性疾患を発症していることを見出した。
また、Neuro2a細胞に種々の神経変性疾患原因分子を発現させ、新規オートファジー誘導化合物の中から、これらの蓄積分子を分解できる化合物を探索したところ、３種類の候補化合物の同定にいたった。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial damage elicits a TCDD-inducible poly(ADP-ribose) polymerase-mediated antiviral response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kozaki T, Komano J, Kanbayashi D, Takahama M, Misawa T, Satoh T, Takeuchi O, Kawai T, Shimizu S, Matsuura Y, Akira S, Saitoh T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 114 号: 10 ページ: 2681-2686
  • DOI: 10.1073/pnas.1621508114
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autophagy suppresses cell migration by degrading GEF-H1, a RhoA GEF (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Yoshida, M. Tsujioka, S. Honda, S. Shimizu
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 23 ページ: 34420-9
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8883
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In Situ Characterization of Bak Clusters Responsible for Cell Death Using Single Molecule Localization Microscopy (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Nasu, A. Benke, S. Arakawa, G. Yoshida, G. Kawamura, S. Manley, S. Shimizu, T. Ozawa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 27505-27505
  • DOI: 10.1038/srep27505
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Golgi membrane-associated degradation pathway in yeast and mammals (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Yamaguchi, S. Arakawa, T. Kanaseki, T. Miyatsuka, Y. Fujitani, H. Watada, Y. Tsujimoto, S. Shimizu
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 35 号: 18 ページ: 1991-2007
  • DOI: 10.15252/embj.201593191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of PPM1D as an essential Ulk1 phosphatase for genotoxic stress‐induced autophagy (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Torii, T. Yoshida, S. Arakawa, S. Honda, A. Nakanishi, S. Shimizu
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 11 号: 11 ページ: 1552-1564
  • DOI: 10.15252/embr.201642565
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autophagy controls centrosome number by degrading Cep63. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Honda S, Konishi A, Satoko Arakawa S, Murohashi M, Yamaguchi H, Torii S, Tanabe M, Tanaka S, Warabi E, Shimizu S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 13508-13508
  • DOI: 10.1038/ncomms13508
  • NAID: 120007129257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A mild and facile synthesis of aryl and alkenyl sulfides via copper-catalyzed deborylthiolation of organoborons with thiosulfonates (2015)
  • 著者名/発表者名: Suguru Yoshida, Yasuyuki Sugimura, Yuki Hazama, Yoshitake Nishiyama, Takahisa Yano, Shigeomi Shimizu, Takamitsu Hosoya
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 51 号: 93 ページ: 16613-16616
  • DOI: 10.1039/c5cc07463k
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of a novel compound that inhibits both mitochondria-mediated necrosis and apoptosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: S. Arakawa, I. Nakanomyo, Y. Kudo-Sakamoto, H. Akazawa, I. Komuro, S. Shimizu.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 467 ページ: 1006-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct Thioamination of Arynes via Reaction with Sulfilimines and Migratory N‐Arylation (2015)
  • 著者名/発表者名: Suguru Yoshida, Takahisa Yano, Yoshihiro Misawa, Yasuyuki Sugimura, Kazunobu Igawa, Shigeomi Shimizu, Katsuhiko Tomooka, Takamitsu Hosoya
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 137 号: 44 ページ: 14071-14074
  • DOI: 10.1021/jacs.5b10557
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Molecular mechanisms of Atg5-independent alternative autophagy (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S
  • 学会等名: Gordon Research Conference.
  • 発表場所: ロスアンジェルス（米国）
  • 年月日: 2016-03-20
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of natural product against fatty liver disease based on the induction of alternative autophagy (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S
  • 学会等名: ICNIM2016
  • 発表場所: Hotel Royton, Sapporo
  • 国際学会
• [学会発表] Alternative Autophagy is Essential for Neuronal Cell Maintenance (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S
  • 学会等名: Brain Protein Aging and Dementia Control International Workshop
  • 発表場所: Kakuyu Kaikan in Nagoya University, Nagoya
  • 国際学会
• [学会発表] Mitophagy and alternative autophagy (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S
  • 学会等名: The 13th Conference of Asian Society for Mitochondrial Research and Medicine
  • 発表場所: TKP Garden City Shinagawa, Shinagawa
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Macroautophagy mediates elimination of mitochondria from embryonic reticulocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第78回日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 招待講演
• [学会発表] Biological Roles of Autophagic Cell Death (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S
  • 学会等名: Japan Australia Meeting on Cell Death
  • 発表場所: メルボルン（オーストラリア）
  • 年月日: 2015-10-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of Small Compound against Polyglutamine Diseases based on the Regulation of Alternative Autophagy (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S
  • 学会等名: Brain Protein Aging and Dementia Control 1st InternationalSymposium
  • 発表場所: 野依記念学術交流館（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Innovative Medicine : Basic Research and Development (2015)
  • 著者名/発表者名: shimizu S
  • 総ページ数: 339
  • 出版者: Springer Press
• [備考] 病態細胞生物学分野ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/pcb/index.html