NF-YA欠損によるユビキチン蓄積病態の解析

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 15H01567
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 同志社大学
• 研究代表者: 貫名 信行 同志社大学, 脳科学研究科, 教授 (10134595)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: NF-Y / 転写因子 / シャペロン / 神経変性 / ユビキチン / ポリグルタミン病 / 老化

研究実績の概要

転写因子NF-Yは、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症などのポリグルタミン病モデルにおいて、様々な中枢神経系領域で機能阻害されることが見出されてきた。しかしながら、異なる神経細胞種での機能阻害が同様の変性病態を引き起こすかについては不明であった。
転写因子NF-YAに関してシャペロン系との関係を報告(EMBO J2008)するとともに、最近神経細胞においてノックアウトすることによりユビキチン、p62の集積を認めながら、線維性病変を伴わず、小胞体膜、核膜異常を伴う新規病変を見出した(Nat Comm2014)。今回我々は、NF-Yのノックダウンが線条体や小脳では大脳皮質と同様にユビキチン・p62蓄積病態を示すのに対し、脊髄運動神経細胞ではこれらのタンパク質蓄積を示さないことを見出した。運動神経細胞では前者の神経細胞群とは異なり、小胞体シャペロンGrp78（Bip）の発現が抑制されていた。Grp78の選択的発現抑制が、神経細胞種に特異的な変性病態に関わっていることが示唆された。本研究は細胞の異なる反応性が細胞特異的変性のメカニズムに関与していることを示唆している。（Yamanaka et al. Sci Rep 2016）。
一方、大脳皮質でのユビキチン蓄積病態のメカニズムを解明すべく生化学的解析を進め、プロテアーゼ処理によるいわゆる「蓄積コアタンパク質」の同定を試み、Proteinase K 処理抵抗性のユビキチン抗体に染まるバンドを見出した。この成分を質量分析により解析し、いくつかの候補タンパク質を同定した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Aggregation of scaffolding protein DISC1 dysregulates phosphodiesterase 4 in Huntington's disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Ishizuka K, Nekooki-Machida Y, Endo R, Takashima N, Sasaki H, Komi Y, Gathercole A, Huston E, Ishii K, Hui KK, Kurosawa M, Kim SH, Nukina N, Takimoto E, Houslay MD, Sawa A.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 127 号: 4 ページ: 1438-1450
  • DOI: 10.1172/jci85594
  • 査読あり
• [雑誌論文] FUS/TLS acts as an aggregation-dependent modifier of polyglutamine disease model mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Doi H, Takumi T, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Hicks GG, Hattori N, Shimogori T, Nukina N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 35236-35236
  • DOI: 10.1038/srep35236
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differential roles of NF-Y transcription factor in ER chaperone expression and neuronal maintenance in the CNS (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T., Tosaki, A., Miyazaki, H., Kurosawa, M., Koike, M., Uchiyama, Y., Maity, SN., Misawa, H., Takahashi, R., Shimogori, T., Hattori, N., Nukina, N.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 34575-34575
  • DOI: 10.1038/srep34575
  • NAID: 120006349326
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reappraisal of VAChT-Cre: Preference in slow motor neurons innervating type I or IIa muscle fibers (2016)
  • 著者名/発表者名: Misawa H, Inomata D, Kikuchi M, Maruyama S, Moriwaki Y, Okuda T, Nukina N, Yamanaka T.
  • 雑誌名: Genesis. 巻: 54 号: 11 ページ: 568-572
  • DOI: 10.1002/dvg.22979
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-based site-directed photo-crosslinking analyses of multimeric cell-adhesive interactions of voltage-gated sodium channel β subunits. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Miyazaki H, Ohsawa N, Shoji S, Ishizuka-Katsura Y, Tosaki A, Oyama F, Terada T, Sakamoto K, Shirouzu M, Sekine S, Nukina N, Yokoyama S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1
  • DOI: 10.1038/srep26618
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acidic mammalian chitinase is a proteases-resistant glycosidase in mouse digestive system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Kimura M, Miyazaki H, Okawa K, Onuki R, Nemoto C, Tabata E, Wakita S, Kashimura A, Sakaguchi M, Sugahara Y, Nukina N, Bauer PO, Oyama F.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Splicing misregulation of SCN5A contributes to cardiac-conduction delay and heart arrhythmia in myotonic dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Freyermuth F, Rau F, Kokunai Y, Linke T, Sellier C, Nakamori M, Kino Y,.......Zimmer T, Furling D, Takahashi MP, Charlet-Berguerand N.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 11067-11067
  • DOI: 10.1038/ncomms11067
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide analyses in neuronal cells reveal that upstream transcription factors regulate lysosomal gene expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T, Tosaki A, Kurosawa M, Shimogori T, Hattori N, Nukina N
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 283(6) 号: 6 ページ: 1077-87
  • DOI: 10.1111/febs.13650
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] erine 403-phosphorylated p62/SQSTM1 immunoreactivity in inclusions of neurodegenerative diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa,M., Matsumoto,G., Sumikura,H., Hatsuta,H., Murayama,S., Sakurai,T., Shimogori,T., Hattori,N. and Nukina,N.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 巻: 103 ページ: 64-70
  • DOI: 10.1016/j.neures.2015.08.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Parkinson's Disease-Associated Protein Kinase LRRK2 Modulates Notch Signaling through the Endosomal Pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Kobayashi Y, Inoshita T, Meng H, Arano T, Uemura K, Asano T, Yoshimi K, Zhang CL, Matsumoto G, Ohtsuka T, Kageyama R, Kiyonari H, Shioi G, Nukina N, Hattori N, Takahashi R.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 11
  • NAID: 120005946994
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FUS/TLS deficiency causes behavioral and pathological abnormalities distinct from amyotrophic lateral sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Miyazaki H, Akagi T, Hashikawa T, Doi H, Takumi T, Hicks GG, Hattori N, Shimogori T, Nukina N.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun. 巻: 3 ページ: 24-24
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TBK1 controls autophagosomal engulfment of polyubiquitinated mitochondria through p62/SQSTM1 phosphorylation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto G, Shimogori T, Hattori N, Nukina N.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 号: 15 ページ: 4429-42
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv179
  • 査読あり
• [学会発表] Cell type-specific neruopathologies in NF-Y mutant mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山中智行、戸崎麻子、宮崎晴子、黒澤大、小池正人、内山安男、Sankar N. Maity、三澤日出巳、服部信孝、貫名信行
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸（神戸国際会議場）
  • 年月日: 2015-07-28
• [備考] 同志社大学大学院脳科学研究科認知記憶加齢部門
  • URL: http://brainscience.doshisha.ac.jp/introduction/pat/ca.html
• [備考] 同志社大学大学院脳科学研究科貫名研究室
  • URL: http://snp.hippy.jp/