αシヌクレイン伝播に基づく新規パーキンソン病モデルマウスの作製と病態解析

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 17H05698
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高橋 良輔 京都大学, 医学研究科, 教授 (90216771)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2018年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2017年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: αシヌクレイン / フィブリル伝播 / パーキンソン病 / 遺伝子改変マウス / 多系統萎縮症 / アルファシヌクレイン / モデル動物 / 脳神経疾患

研究実績の概要

PDレビー病理の進展におけるBraak仮説によると、最初期レビー病理は消化管神経叢から脳幹に伝播し、その後上行するとされる。しかし、実験的にこの現象は検証されていなかった。本年度はマウス胃壁にαsynフィブリルを接種することで、脳幹にαsyn凝集病変が形成されることを示した。一側迷走神経を切断することで切断側の凝集病変は消失したため、迷走神経を介して凝集体が伝播したことが示された。一方、数カ月で形成されたαsyn凝集病変は8，12か月後には消退の一途を辿ったことから、この伝播は一過性であり、実験的にはBraak仮説による最初期レビー病理の脳幹からの上向・伝播は示すことができなかった。このことからは、迷走神経背側核からのさらなる病変進展には遺伝要因や環境要因が必要であることが推察された。（Uemura N et al. Mol Neurodegener. 2018）。また、α-Syn BAC(A53T) Tgマウスの線条体にα-Synフィブリルを接種すると、1カ月で中脳黒質のドパミン神経細胞にαsyn凝集病変が形成され、2か月後には約40％の黒質神経細胞死を認めた。本モデルは、急速なαsyn凝集体形成とドパミン神経細胞死をきたす新規のモデルとして前臨床モデルとしての有用性が極めて高いと考えられる（Okuda S et al. in prep）。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Role of Perivascular Oligodendrocyte Precursor Cells in Angiogenesis After Brain Ischemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishida Natsue、Maki Takakuni、Takagi Yasushi、Yasuda Ken、Kinoshita Hisanori、Ayaki Takashi、Noro Takayuki、Kinoshita Yusuke、Ono Yuichi、Kataoka Hiroharu、Yoshida Kazumichi、Lo Eng H.、Arai Ken、Miyamoto Susumu、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 号: 9
  • DOI: 10.1161/jaha.118.011824
  • NAID: 120006980544
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylated NF-κB subunit p65 aggregates in granulovacuolar degeneration and neurites in neurodegenerative diseases with tauopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yuko、Ayaki Takashi、Li Fangzhou、Tsujimura Atsushi、Kamada Masaki、Ito Hidefumi、Maki Takakuni、Sawamoto Nobukatsu、Urushitani Makoto、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 704 ページ: 229-235
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.03.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] GBA haploinsufficiency accelerates alpha-synuclein pathology with altered lipid metabolism in a prodromal model of Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikuno Masashi、Yamakado Hodaka、Akiyama Hisako、Parajuli Laxmi Kumar、Taguchi Katsutoshi、Hara Junko、Uemura Norihito、Hatanaka Yusuke、Higaki Katsumi、Ohno Kousaku、Tanaka Masaki、Koike Masato、Hirabayashi Yoshio、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1894-1904
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz030
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term, open-label, phase 3 study of rasagiline in Japanese patients with early Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori Nobutaka、Takeda Atsushi、Takeda Shinichi、Nishimura Akira、Kitagawa Tadayuki、Mochizuki Hideki、Nagai Masahiro、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Journal of Neural Transmission 巻: 126 号: 3 ページ: 299-308
  • DOI: 10.1007/s00702-018-1964-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term safety and efficacy of adjunctive rasagiline in levodopa-treated Japanese patients with Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori Nobutaka、Takeda Atsushi、Takeda Shinichi、Nishimura Akira、Nakaya Ryou、Mochizuki Hideki、Nagai Masahiro、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Journal of Neural Transmission 巻: 126 号: 3 ページ: 289-297
  • DOI: 10.1007/s00702-018-1962-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visually-Rated Medial Temporal Lobe Atrophy with Lower Educational History as a Quick Indicator of Amnestic Cognitive Impairment after Stroke (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yukako、Saito Satoshi、Yamamoto Yumi、Uehara Toshiyuki、Yokota Chiaki、Sakai Go、Nishida Norifumi、Takahashi Ryosuke、Kalaria Raj N.、Toyoda Kazunori、Nagatsuka Kazuyuki、Ihara Masafumi
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 67 号: 2 ページ: 621-629
  • DOI: 10.3233/jad-180976
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 levels are higher in platelets from patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis than in healthy controls (2019)
  • 著者名/発表者名: Hishizawa Miki、Yamashita Hirofumi、Akizuki Mayumi、Urushitani Makoto、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 124 ページ: 41-45
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2018.12.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyotrophic Lateral Sclerosis after Receiving the Human Papilloma Virus Vaccine: A Case Report of a 15-year-old Girl (2018)
  • 著者名/発表者名: Hikiami Ryota、Yamakado Hodaka、Tatsumi Shinsui、Ayaki Takashi、Hashi Yuichiro、Yamashita Hirofumi、Sawamoto Nobukatsu、Tsuji Teruyuki、Urushitani Makoto、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 13 ページ: 1917-1919
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0285-17
  • NAID: 130007387154
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homozygous 31 trinucleotide repeats in the SCA2 allele are pathogenic for cerebellar ataxia (2018)
  • 著者名/発表者名: Tojima Maya、Murakami Gaku、Hikawa Rie、Yamakado Hodaka、Yamashita Hirofumi、Takahashi Ryosuke、Matsui Masaru
  • 雑誌名: Neurology Genetics 巻: 4 号: 6
  • DOI: 10.1212/nxg.0000000000000283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NLRP3 Inflammasome-Related Proteins Are Upregulated in the Putamen of Patients With Multiple System Atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Fangzhou、Ayaki Takashi、Maki Takakuni、Sawamoto Nobukatsu、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 巻: 77 号: 11 ページ: 1055-1065
  • DOI: 10.1093/jnen/nly090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ser46-Phosphorylated MARCKS Is a Marker of Neurite Degeneration at the Pre-aggregation Stage in PD/DLB Pathology (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita Kyota、Homma Hidenori、Kondo Kanoh、Ikuno Masashi、Yamakado Hodaka、Tagawa Kazuhiko、Murayama Shigeo、Takahashi Ryosuke、Okazawa Hitoshi
  • 雑誌名: eneuro 巻: 5 号: 4 ページ: 0217-18
  • DOI: 10.1523/eneuro.0217-18.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inoculation of α-synuclein preformed fibrils into the mouse gastrointestinal tract induces Lewy body-like aggregates in the brainstem via the vagus nerve (2018)
  • 著者名/発表者名: Uemura Norihito、Yagi Hisashi、Uemura Maiko T.、Hatanaka Yusuke、Yamakado Hodaka、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 13 号: 1 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1186/s13024-018-0257-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of adjunctive rasagiline in Japanese Parkinson's disease patients with wearing-off phenomena: A phase 2/3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori Nobutaka、Takeda Atsushi、Takeda Shinichi、Nishimura Akira、Kato Masafumi、Mochizuki Hideki、Nagai Masahiro、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Parkinsonism & Related Disorders 巻: 53 ページ: 21-27
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2018.04.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Komine Okiru、Yamashita Hirofumi、Fujimori-Tonou Noriko、Koike Masato、Jin Shijie、Moriwaki Yasuhiro、Endo Fumito、Watanabe Seiji、Uematsu Satoshi、Akira Shizuo、Uchiyama Yasuo、Takahashi Ryosuke、Misawa Hidemi、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 2130-2146
  • DOI: 10.1038/s41418-018-0098-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese multicenter database of healthy controls for [123I]FP-CIT SPECT (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda H, Murata M, Mukai Y, Sako K, Ono H, Toyama H, Inui Y, Taki Y, Shimomura H, Nagayama H, Tateno A, Ono K, Murakami H, Kono A, Hirano S, Kuwabara S, Maikusa N, Ogawa M, Imabayashi E, Sato N, Takano H, Hatazawa J, Takahashi R
  • 雑誌名: Eur J Nucl Med Mol Imaging 巻: 45 号: 8 ページ: 1405-1416
  • DOI: 10.1007/s00259-018-3976-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological Endogenous α-Synuclein Accumulation in Oligodendrocyte Precursor Cells Potentially Induces Inclusions in Multiple System Atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaji Seiji、Maki Takakuni、Kinoshita Hisanori、Uemura Norihito、Ayaki Takashi、Kawamoto Yasuhiro、Furuta Takahiro、Urushitani Makoto、Hasegawa Masato、Kinoshita Yusuke、Ono Yuichi、Mao Xiaobo、Quach Tran H.、Iwai Kazuhiro、Dawson Valina L.、Dawson Ted M.、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Stem Cell Rep 巻: 10 号: 2 ページ: 356-365
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.12.001
  • NAID: 120006414715
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pericyte-derived bone morphogenetic protein 4 underlies white matter damage after chronic hypoperfusion (2017)
  • 著者名/発表者名: Uemura Maiko T.、Ihara Masafumi、Maki Takakuni、Nakagomi Takayuki、Kaji Seiji、Uemura Kengo、Matsuyama Tomohiro、Kalaria Raj N.、Kinoshita Ayae、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Brain Pathology 巻: 31 May 号: 4 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1111/bpa.12523
  • NAID: 120006305874
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Zonisamide inhibits monoamine oxidase and enhances motor performance and social activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Uemura Maiko T.、Asano Takeshi、Hikawa Rie、Yamakado Hodaka、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 124 ページ: 25-32
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.05.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson’s disease model (2017)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Tetsuhiro、Morizane Asuka、Doi Daisuke、Magotani Hiroaki、Onoe Hirotaka、Hayashi Takuya、Mizuma Hiroshi、Takara Sayuki、Takahashi Ryosuke、Inoue Haruhisa、Morita Satoshi、Yamamoto Michio、Okita Keisuke、Nakagawa Masato、Parmar Malin、Takahashi Jun
  • 雑誌名: Nature 巻: 548 号: 7669 ページ: 592-596
  • DOI: 10.1038/nature23664
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] αシヌクレインの凝集・伝播と細胞死 (2017)
  • 著者名/発表者名: 澤村正典、上村紀仁、高橋良輔
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 262 ページ: 585-589
• [学会発表] GBA haploinsufficiency accelerated alpha synuclein pathology with altered lipid metabolism in a premotor model of Parkinson’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Yamakado, M. Ikuno, H. Akiyama, L. Parajuli, K. Taguchi, J. Hara, N. Uemura, Y. Hatanaka, K. Higaki, M. Tanaka, M. Koike, Y. Hirabayashi, R. Takahashi
  • 学会等名: MDS2018, Hongkong
  • 国際学会
• [学会発表] α-synuclein propagation in brains via olfactory pathway in non-human primate model. (2018)
  • 著者名/発表者名: 澤村 正典, 尾上浩隆, 上村紀仁, 伊佐正, 高橋良輔
  • 学会等名: MDS2018, Hongkong
  • 国際学会
• [学会発表] Deletion of GBA2 in neuronopathic Gaucher's disease medaka couldn’t rescue the phenotype. (2018)
  • 著者名/発表者名: Etsuro Nakanishi, Norihito Uemura, Hisako Akiyama, Masato Kinoshita, Hodaka Yamakado, Shunichi Takeda, Yoshio Hirabayashi, Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: MDS2018, Hongkong
  • 国際学会
• [学会発表] GBA2 a new modifier for Gauchers’s disease and GBA1-related Parkinson’s disease? (2018)
  • 著者名/発表者名: Etsuro Nakanishi, Norihito Uemura, Hisako Akiyama, Masato Kinoshita, Hodaka Yamakado, Shunichi Takeda, Yoshio Hirabayashi, Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: AOCN2018, Seoul
  • 国際学会
• [学会発表] Inoculation of alpha-synuclein fibrils into the mouse gastrointestinal tract induces Lewy-like pathology in the brain via the vagal nerve (2017)
  • 著者名/発表者名: 上村紀仁、八木寿梓、髙橋良輔
  • 学会等名: 第40回神経科学学会
• [学会発表] The Possible Pathological Interaction Between Oligodendrocyte Precursor Cells and Multiple System Atrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: 梶 誠兒、眞木崇州、上村紀仁、高橋良輔
  • 学会等名: 第40回神経科学学会
• [学会発表] Lewy pathology is accelerated in α-Synuclein fibril inoculated α-Synuclein BAC transgenic mice (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥田 真也、上村紀仁、山門穂高、高橋良輔
  • 学会等名: 第40回神経科学学会
• [学会発表] αシヌクレイントランスジェニックマウスへのフィブリル脳内接種によるパーキンソン病モデル作製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥田 真也、上村紀仁、上村麻衣子、山門穂高、高橋良輔
  • 学会等名: 第11回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] αシヌクレインの消化管から脳幹への伝播について (2017)
  • 著者名/発表者名: 上村紀仁、髙橋良輔
  • 学会等名: 第70回日本自律神経学会総会（JSNR 2017）
• [学会発表] Inoculation of alpha-synuclein fibrils into the mouse gastrointestinal tract induces Lewy-like pathology in the brain via the vagal nerve (2017)
  • 著者名/発表者名: Norihito Uemura, Maiko T Uemura, Hisashi Yagi, Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: WCN2017
  • 国際学会
• [学会発表] A NOVEL MICE MODEL FOR PARKINSON’S DISEASE: FIBRIL-INOCULATED MUTANT α-SYNUCLEIN BAC TRANSGENIC MICE (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinya Okuda, Norihito Uemura, Maiko T Uemura, Hodaka Yamakado, Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: WCN2017
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝子改変とαシヌクレイン接種による新規パーキンソン病モデルマウスの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上村紀仁
  • 学会等名: ConBio2017
• [学会発表] ΑLPHA-SYNUCLEIN-INDUCED PATHOLOGY OF OLIGODENDROCYTES AND MULTIPLE SYSTEM ATROPHY (2017)
  • 著者名/発表者名: Seiji Kaji, Takakuni Maki, Norihito Uemura, Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: The 2nd International Taiwanese Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] α-Synuclein Preformed Fibrils Induce Disruption of Myelin Basic Protein Expression in Primary Oligodendrocyte Culture Deciphering Glial Pathology in Multiple System Atrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Seiji Kaji, Takakuni Maki, Norihito Uemura, Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • 国際学会
• [学会発表] ELUCIDATING ALPHA-SYNUCLEIN PATHOLOGY OF MULTIPLE SYSTEM ATROPHY USING PRIMARY OLIGODENDROCYTE CULTURE (2017)
  • 著者名/発表者名: Seiji Kaji, Takakuni Maki, Norihito Uemura, Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: WCN2017
  • 国際学会