遺伝子サイレンシング機構の破綻によるネオセルフ生成と、免疫活性化の検証

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 17H05801
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 竹馬 俊介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50437208)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2018年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 免疫寛容 / エピジェネティクス / 自己免疫 / 新規抗原 / がん免疫 / 遺伝子調節 / 抗原提示 / T細胞 / 免疫制御

研究実績の概要

TRIM28は、ヘテロクロマチンタンパク、ヒストン脱メチル化酵素およびヒストンメチル化酵素と会合し、抑制性ヒストン修飾によりグローバルに転写抑制を起こす役割を持つ分子である。TRIM28は初期発生で必須の働きを行うが、体細胞、とくに免疫系での意義は知られていなかった。研究代表者は、TRIM28分子をマウスのTリンパ球で特異的に欠失させると、自己反応性のIL-17産生性ヘルパーT細胞（Th17）が分化、活性化し、自己免疫疾患を発症して早期に死亡することを報告してあり、 (Chikuma et al. Nat.Immunol. 2013)当研究ではたらにこの分子の、免疫系での役割を明らかにしようとしている。
昨年度までに、TRIM28を、抗原提示細胞で特異的欠損するマウスを作成し、これらマウスの抗原提示細胞による抗原提示能が上昇し、Tリンパ球をよく活性化すること、特に、自家リンパ球混合反応（auto MLR）において、TRIM28欠損
抗原提示細胞が自家のT細胞を強く活性化する現象を見出した。これは新規抗原が生成されていることを示唆するデータである。昨年度に検出した、TRIM28欠損下で有意に発現上昇した遺伝子群について、その発現上昇の詳細を検討した。上昇した遺伝子の中には①クロマチン免疫沈降解析により、明らかに遺伝子調節領域の抑制性修飾が解けているもの②炎症関連遺伝子③酸化ストレス因子の、少なくとも３グループが存在することがわかった。また、いくつかの免疫関連遺伝子は、実際にTRIM28欠損下で、タンパクレベルで発現し、リンパ球に新規抗原として認識され、免疫活性化に寄与していることがわかった。
また、メモリーＴ細胞の調節機構や、制御性T細胞の制御機構について論文発表した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] PDIP38/PolDIP2 controls the DNA damage tolerance pathways by increasing the relative usage of translesion DNA synthesis over template switching. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, Ogawa S, Ooka M, Kobayashi K, Hirota K, Wakasugi M, Matsunaga T, Sakuma T, Yamamoto T, Chikuma S, Sasanuma H, Debatisse M, Doherty AJ, Fuchs RP, Takeda S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 3 ページ: e0213383-e0213383
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0213383
  • NAID: 120006822506
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of TET proteins in regulatory T cells promotes abnormal proliferation, Foxp3 destabilization, and IL-17 expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsukasa H, Oda M, Yin J, Chikuma S, Ito M, Koga-Iizuka M, Someya K, Kitagawa Y, Ohkura N, Sakaguchi S, Koya I, Sanosaka T, Kohyama J, Tsukada YI, Yamanaka S, Takamura-Enya T, Lu Q, Yoshimura A
  • 雑誌名: International immunology 巻: 31 号: 5 ページ: 335-347
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brain regulatory T cells suppress astrogliosis and potentiate neurological recovery (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Minako、Komai Kyoko、Mise-Omata Setsuko、Iizuka-Koga Mana、Noguchi Yoshiko、Kondo Taisuke、Sakai Ryota、Matsuo Kazuhiko、Nakayama Takashi、Yoshie Osamu、Nakatsukasa Hiroko、Chikuma Shunsuke、Shichita Takashi、Yoshimura Akihiko
  • 雑誌名: Nature 巻: 565 号: 7738 ページ: 246-250
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0824-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reprogramming of Th1 cells into regulatory T cells through rewiring of the metabolic status. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanamori M, Nakatsukasa H, Ito M, Chikuma S, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 30 号: 8 ページ: 357-373
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation and application of human induced-stem cell memory T cells for adoptive immunotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Kondo Yuki Imura Shunsuke Chikuma Sana Hibino Setsuko Omata‐Mise Makoto Ando Takashi Akanuma Mana Iizuka Ryota Sakai Rimpei Morita Akihiko Yoshimura
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 7 ページ: 2130-2140
  • DOI: 10.1111/cas.13648
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of Nr4a receptors enhances anti-tumor immunity by breaking Treg-mediated immune tolerance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hibino S, Chikuma S, Kondo T, Ito M, Nakatsukasa H, Omata-Mise S, Yoshimura A
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: Epub 号: 11 ページ: 3027-3040
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-3102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of alloantigen-specific induced-Treg stabilized by vitamin C treatment and its application for prevention of acute graft versus host disease model (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Kasahara, Taisuke Kondo, Hiroko Nakatsukasa, Shunsuke Chikuma, Minako Ito, Makoto Ando, Yutaka Kurebayashi, Takashi Sekiya, Taketo Yamada, Shinichiro Okamoto, Akihiko Yoshimura
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 29 号: 10 ページ: 457-469
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CTLA-4, an Essential Immune-Checkpoint for T-Cell Activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chikuma S
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol 巻: 410 ページ: 99-126
  • DOI: 10.1007/82_2017_61
  • ISBN: 9783319689289, 9783319689296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockage of Core Fucosylation Reduces Cell-Surface Expression of PD-1 and Promotes Anti-tumor Immune Responses of T Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Chikuma S et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 20 号: 5 ページ: 1017-1028
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.027
  • 査読あり / オープンアクセス