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拡張アンサンブル法と経験的原子価結合法による生体発動分子の解析

公募研究

研究領域発動分子科学:エネルギー変換が拓く自律的機能の設計
研究課題/領域番号 19H05410
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構

研究代表者

櫻庭 俊  国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子生命科学領域, 主任研究員(任常) (90647380)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード経験的原子価結合法 / 分子動力学シミュレーション / 拡張アンサンブル / 拡張アンサンブル法 / 分子動力学法 / 発動分子 / 活性化エネルギー / 自由エネルギー計算
研究開始時の研究の概要

生体内では種々の酵素反応によって化学エネルギーを力学エネルギーに(あるいは逆に)変換している。本研究領域の主眼とする発動分子の構成のためには、この酵素反応の速度を予測し制御する技術が必要となる。本研究では酵素に対して1残基変異を加えた際に、酵素の反応速度の変化を物理化学的原理に基づくシミュレーションにより予測する事を主眼とし、経験的原子価結合法と呼ばれる計算技法を基盤としたシミュレーション技法開発の研究を行う。

研究実績の概要

酵素等が司る生体内でのエネルギー変換機構において最も重要なプロセスは、電子移動に伴う化学結合の変化である。経験的原子価結合法(Empirical Valence Bond; EVB)は、低い計算コストで反応過程におけるエネルギー面や反応に伴う構造変化を見積もることができる手法である。EVB法は活性中心付近に変異を入れた際の酵素反応の活性予測が可能であるなど、特に酵素の改変や人工設計に威力を発揮することが期待される。しかしながら、現在のEVB法はその計算結果が初期構造に強く依存する問題があり、初期構造がX線結晶構造由来でない場合の計算が難しい問題があった。
2020年度の本研究では、EVB法の初期構造依存の問題を緩和する手法の開発を行った。拡張アンサンブル法を用いてEVB法の計算中に多様な分子構造をサンプリングすることでこの問題を解決することを狙った。EVB法を代表的分子シミュレーションソフトウェアであるGROMACSに移植し、拡張アンサンブル法のパイプラインを組み合わせ、トリオース3リン酸異性化酵素をターゲットとして精度の改善を検証した。
しかしながら、拡張アンサンブル法を組み合わせた計算では、計算精度がむしろ悪化する傾向が見られた。調査の結果、現在のEVB法で用いられる力場関数が最安定構造の反応前後の構造変化だけを考慮して作られており、たとえば活性中心の原子が離れた時などの多様な構造をカバーしきれていないことが分かった。すなわち、本研究で目論んだ多様な構造のサンプリングによる精度の向上は、現在のEVB法のポテンシャルの設計のもとでは逆効果であり、問題の解決には例えばポテンシャル関数の再設計といった改善が必要である。一方で、当初の目的であった「信頼性の低い構造を元にしたEVB」の高精度化のためには、反応中心のモデリングに注力し、周辺の結晶水の配置と水素結合ネットワークを再現するだけで充分な精度が得られることが分かった。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 2件) 産業財産権 (1件)

  • [国際共同研究] 台湾・国立精華大学(その他の国・地域)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [国際共同研究] Iowa University(米国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] Modeling the SARS-CoV-2 nsp1-5’-UTR complex via the extended ensemble simulations2021

    • 著者名/発表者名
      Sakuraba Shun, Xie Qilin, Kasahara Kota, Iwakiri Junichi, Kono Hidetoshi
    • 雑誌名

      bioRxiv

      巻: -

    • DOI

      10.1101/2021.02.24.432807

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prediction of Ciclesonide Binding Site on Middle-East Respiratory Syndrome Coronavirus Nsp15 Multimer by Molecular Dynamics Simulations2021

    • 著者名/発表者名
      Sakuraba Shun, Kono Hidetoshi
    • 雑誌名

      chemrxiv

      巻: -

    • DOI

      10.26434/chemrxiv.13602731.v1

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Free-Energy Calculation of Ribonucleic Inosines and Its Application to Nearest-Neighbor Parameters2020

    • 著者名/発表者名
      Sakuraba Shun、Iwakiri Junichi、Hamada Michiaki、Kameda Tomoshi、Tsuji Genichiro、Kimura Yasuaki、Abe Hiroshi、Asai Kiyoshi
    • 雑誌名

      Journal of Chemical Theory and Computation

      巻: 16 号: 9 ページ: 5923-5935

    • DOI

      10.1021/acs.jctc.0c00270

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] モデリング構造に基づく経験的原子価結合法による酵素反応活性化エネルギー予測2021

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 俊
    • 学会等名
      発動分子科学 第五回領域会議
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] SARS-CoV-2 nsp1の自己認識機構をさぐる2021

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 俊
    • 学会等名
      計算タンパク質科学研究会 第1回オンライン勉強会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] モデリング構造に基づく経験的原子価結合法による酵素反応活性化エネルギー予測2020

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 俊
    • 学会等名
      発動分子科学 第四回領域会議
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 経験的原子価結合法による酵素の活性化自由エネルギー計算2020

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 俊
    • 学会等名
      量子生命科学会第2回大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] A COMPUTATIONAL STUDY OF FREE-ENERGY CHANGES UPON PROTEIN MUTATIONS2020

    • 著者名/発表者名
      Shun Sakuraba
    • 学会等名
      2020 Biophysical Society Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Empirical Valence Bond Calculation of Triosephosphate Isomerase2019

    • 著者名/発表者名
      Shun Sakuraba
    • 学会等名
      The 1st International Symposium on Molecular Engine
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] FEP/REST法によるタンパク質変異体の自由エネルギー計算2019

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 俊
    • 学会等名
      第33回分子シミュレーション討論会, 分子シミュレーション学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] FEP/RESTによるタンパク質の変異安定性予測2019

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 俊
    • 学会等名
      CPS研究会2019年勉強会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [産業財産権] 新規ヒトインターロイキンー18変異体及びその用途2021

    • 発明者名
      田中義正, 櫻庭俊
    • 権利者名
      長崎大、神戸医療産業機構、量研機構
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2021-019418
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2021-12-27  

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