脳梗塞時に発生する脳回路ダイナミズムの解明と記憶増強への応用

• 研究領域: 脳情報動態を規定する多領野連関と並列処理
• 研究課題/領域番号: 20H05046
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 松井 広 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (20435530)
• 研究期間 (年度): 2020-11-19 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2021年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2020年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: グリア細胞 / アストロサイト / 記憶 / 脳梗塞 / メタ可塑性 / リハビリ / 小脳 / オプトジェネティクス

研究開始時の研究の概要

本研究では、脳梗塞時に発揮される脳の若返り現象、超可塑性のメカニズムに注目する。胎児から新生児にかけて、脳内ではダイナミックな神経回路の配線替えが進行するが、成体脳ではこのような大規模変化はすっかり鳴りを潜める。しかし、脳梗塞等の異常事態においては、脳内適応反応が賦活化し、胎児・新生児期のような超可塑性が実現する。本研究では、異常事態に対する生来の脳内グリア細胞の適応反応を、グリア光操作法によって人工的に賦活化させる方法を探索する。

研究実績の概要

脳梗塞後、１）生き残った梗塞部周辺（ペナンブラ）での神経回路の再編が生じ、失われた機能をペナンブラの神経細胞が肩代わりするようになることと、２）ペナンブラの外の無傷の領域での可塑性の亢進により、超可塑性が実現し、例えば、従来利き手でなかった左手で字がかけるようになるなど、日常生活を送るための機能補償がされることがある。どちらの場合も、脳の広範囲に可塑性の亢進が惹起されるが、この超可塑性の基礎メカニズムを明らかにすることで、効果的なリハビリへの応用が望める。梗塞初期には、酸素不足によるTCA回路の停止、および、乳酸の蓄積による代謝性アシドーシスが生じる。脳梗塞後、酸性化したバーグマングリア細胞からのグルタミン酸放出は、急性には、脳の破壊につながり、回復期においては、ペナンブラ、あるいは、遠く離れた部位にて、シナプス可塑性（LTD）が生じやすい状態（超可塑性もしくは易可塑性）を作ると考えられる。そこで、本研究では、Rose Bengal脳梗塞モデルを使い、慢性的な酸性化・乳酸供給が持続するかどうかを調べるため、自由行動下でのファイバーフォトメトリー法を開発・改良をした。また、小脳依存性の水平視機性眼球運動（HOKR）学習をひとつのモデルとして、グリア細胞をターゲットにした光操作による介入も試みた。研究の結果、脳梗塞による影響は時空的に複雑なダイナミズムを描くことが明らかになった。すなわち、梗塞部位から近位と遠位とで、異なるタイムコースで影響が波及することが示された。また、梗塞による障害と超可塑性は、時空間上で重なり合って発現するため、片方のみ効果を抽出することは困難であったが、グリア・オプトジェネティクスの実験等を重ねることで、今後、超可塑性の効果を引き出し、例えば、老齢マウスの記憶障害の治療を実現することも検討していきたい。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Heinrich-Heine-University Dusseldorf/Saarland University(ドイツ)
• [雑誌論文] Optogenetic stimulus-triggered acquisition of seizure resistance (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimoda Yoshiteru、Beppu Kaoru、Ikoma Yoko、Morizawa Yosuke M.、Zuguchi Satoshi、Hino Utaro、Yano Ryutaro、Sugiura Yuki、Moritoh Satoru、Fukazawa Yugo、Suematsu Makoto、Mushiake Hajime、Nakasato Nobukazu、Iwasaki Masaki、Tanaka Kenji F.、Tominaga Teiji、Matsui Ko
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 巻: 163 ページ: 105602-105602
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2021.105602
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential pial and penetrating arterial responses examined by optogenetic activation of astrocytes and neurons (2021)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama N., Unekawa M., Tomita Y. Suzuki N. Nakahara J. Takuwa H., Kanno I., Matsui K., Tanaka K.F., Masamoto K.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flo Metab 巻: - 号: 10 ページ: 2676-2689
  • DOI: 10.1177/0271678x211010355
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Region-Specific and State-Dependent Astrocyte Ca²⁺ Dynamics during the Sleep-Wake Cycle in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu Tomomi、Sakata Shuzo、Sanagi Tomomi、Tanaka Kenji F.、Matsui Ko
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 41 号: 25 ページ: 5440-5452
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2912-20.2021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Function and breakdown of the neuron-glia dual-layer super-network (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsui K
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 73 ページ: 769-779
  • NAID: 40022639629
• [雑誌論文] てんかん治療における迷走神経刺激法の機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 雑誌名: Annual Review 神経 2021 巻: 2021 ページ: 337-343
• [雑誌論文] Exacerbation of Epilepsy by Astrocyte Alkalization and Gap Junction Uncoupling (2021)
  • 著者名/発表者名: Mariko Onodera, Jan Meyer, Kota Furukawa, Yuichi Hiraoka, Tomomi Aida, Kohichi Tanaka, Kenji F. Tanaka, Christine R. Rose and Ko Matsui
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 41 号: 10 ページ: 2106-2118
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2365-20.2020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Glial amplification of synaptic signals (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Beppu Naoko Kubo Ko Matsui
  • 雑誌名: Journal of Physiology 巻: 599 号: 7 ページ: 2085-2102
  • DOI: 10.1113/jp281436
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intracelltoular ATP levels in mouse cortical excitary neurons varies with sleep-wake states (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiyo Natsubori, Tomomi Tsunematsu, Akihiro Karashima, Hiromi Imamura, Naoya Kabe, Andrea Trevisiol, Johannes Hirrlinger, Tohru Kodama, Tomomi Sanagi, Kazuto Masamoto, Norio Takata, Klaus-Armin Nave, Ko Matsui, Kenji F. Tanaka & Makoto Honda
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 ページ: 491-491
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Extreme adaptation and glial meta-plasticity control (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki D, Kanaya T, Matsui K
  • 学会等名: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Astrocytic regulation of homeostatic learning (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanaya T, Matsui K
  • 学会等名: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Astrocytic control of anxiety (2022)
  • 著者名/発表者名: Tan W, Matsui K
  • 学会等名: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Plasticity of brain environment upon development of epilepsy (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikoma Y, Sasaki D, Matsui K
  • 学会等名: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Brain state effects on cortical signal transmission (2022)
  • 著者名/発表者名: Donen Y, Matsui K
  • 学会等名: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Changes in ATP energy dynamics in the brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K, Matsui K
  • 学会等名: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Glial origin of epilepsy (2022)
  • 著者名/発表者名: Onishi I, Araki S, Matsui K
  • 学会等名: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • 国際学会
• [学会発表] 心身連関の仲介する脳内グリア機能の計測と操作 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: 第25回日本心療内科学会学術大会
• [学会発表] 迷走神経刺激による中枢脳内環境制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 生駒 葉子, 荒木 峻, 古川 孝太, 松井 広
  • 学会等名: 第74回日本自律神経学会総会
• [学会発表] Dynamics of meta-plasticity induced by stroke (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki D, Kanaya T, Matsui K
  • 学会等名: The Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 国際学会
• [学会発表] Energy management in neurons upon epilepsy (2021)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K, Matsui K
  • 学会等名: The Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 国際学会
• [学会発表] Optical pursuit of epileptogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikoma Y, Matsui K
  • 学会等名: The Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 国際学会
• [学会発表] Glial induced mechanism of meta-plastic modulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamao H, Matsui K
  • 学会等名: The Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 国際学会
• [学会発表] Metaplastic switching by astrocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamao H, Matsui K
  • 学会等名: XV European Meeting on Glial Cells in Health and Disease
  • 国際学会
• [学会発表] in vivo glial pH in epilepsy (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikoma Y, Matsui K
  • 学会等名: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Glial contribution to the early phase of the parallel memory formation process (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanaya T, Sasaki D, Ito R, Yamao H, Beppu K, Matsui K
  • 学会等名: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Generation of the epileptic focus by glia (2021)
  • 著者名/発表者名: Araki S, Ito R, Matsui K
  • 学会等名: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Energizing epilepsy (2021)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K, Matsui K
  • 学会等名: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Glial switch of fear memory formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamao H, Matsui K
  • 学会等名: Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • 国際学会
• [学会発表] アストロサイト間ギャップ結合閉塞によるてんかん重篤化機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小野寺麻理子、松井広
  • 学会等名: 第43回 日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] 脳内グリア細胞内 pH が制御する情報処理特性と病態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松井広
  • 学会等名: 第93回 日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] グリア・オプトジェネティクスで解き明かす学習記憶の成立条件 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松井広、金谷哲平
  • 学会等名: 第39回 日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [備考] 東北大学・超回路脳機能分野
  • URL: http://www.ims.med.tohoku.ac.jp/matsui/