がん微小環境の炎症による血管新生の誘導とその治療戦略―マクロファージの関与

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 23112515
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小野 真弓 (小野 眞弓) 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80128347)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 13,520千円 (直接経費: 10,400千円、間接経費: 3,120千円); 2012年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円); 2011年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: がん微小環境 / 血管新生 / 腫瘍関連マクロファージ / リンパ管新生 / NDRG1 / VEGF

研究実績の概要

我々は炎症による癌の間質応答ががんの浸潤・転移などの悪性進展に関与することに注目している。特に炎症性サイトカインや活性化マクロファージが血管新生の誘導に重要な役割を果たしていることを報告してきた。さらにがん発症や進展においてマクロファージの炎症応答に新たに注目して研究を進めた。がんの炎症応答としての血管新生の誘導メカニズムを明らかにしながら新規がん血管新生抑制の創薬研究を開始させたいと考えた。そこで本年度の研究で以下のことを明らかにした。
1.　前年度までにIL-1高発現高転移性ヒト肺癌細胞株移植腫瘍ではIL-1シグナルによる血管・リンパ管新生促進因子の発現が亢進し、腫瘍体積や血管・リンパ管新生、リンパ節転移が亢進することを観察した。本年度はこれらの因子がマクロファージにより産生され、血管新生能に加え、がん悪性進展促進マクロファージに特徴的な性質も獲得することを見出した。
2. マクロファージ標的薬剤の投与におけるリポソーム化ビスフォスフォネート製剤は腫瘍の増大やリンパ節転移を抑制した。特に末梢血中単球を選択的に標的とした粒径400nmのリポソーム化ビスフォスフォネート製剤の投与が著名な抑制効果を示した。
3.　これまで我々は様々なヒトがん患者において癌細胞におけるN-myc downstream regulated gene-1 (NDRG1)の発現が血管新生やがんの悪性度と密接に相関していることを報告してきた。本年度は間質細胞におけるNDRG1の血管新生への関与を評価するためNDRG1ノックアウト（KO）マウスを使用し、マウス角膜法におけるVEGFA, IL-1β誘導の血管新生やマウス背部皮下法でのVEGFA高発現マウス腎癌細胞誘導の血管新生の著名な抑制を観察した。現在NDRG１KOマウスより、マクロファージ、血管内皮細胞を単離し、詳細な検討をおこなっている。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Studies on Lymphangiogenesis Inhibitors from Korean and Japanese Crude Drugs (2013)
  • 著者名/発表者名: Jeong, D., Watari, K., Ono, M et al, 計10名
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 36 号: 1 ページ: 152-157
  • DOI: 10.1248/bpb.b12-00871
  • NAID: 130003361357
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] The antitumor effect of a novel angiogenesis inhibitor (an octahydronaphthalene derivative) targeting both VEGF receptor and NF-kB pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Watari, K., Nakamura, M., Fukunaga, Y., Furuno, A., Shibata, T., Kawahara, A., Hosoi, F., Kuwano T., Kuwano, M., Ono, M.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: (In press) 号: 2 ページ: 310-321
  • DOI: 10.1002/ijc.26356
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) promotes metastasis of human scirrhous gastric cancer cells through epithelial mesenchymal transition (2012)
  • 著者名/発表者名: Ureshino, H., Kage, M., Ono, M, et al. 計12名
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 号: 7 ページ: e41312-e41312
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overcoming erlotinib resistance in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer cells by targeting survivin (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, K., Okamoto, I., Hatashita, E., Kuwata, K., Yamaguchi, H., Kita, A., Yamanaka, K., Ono, M., Nakagawa, K.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 11 ページ: 204-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] NDRG1/Cap43/Drg-1 may predict tumor angiogenesis and poor outcome in patients with lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Azuma, K., Kawahara, A., Hattori, S., Taira, T., Tsurutani, J., Watari, K., Shibata, T., Murakami, Y., Takamori, S., Ono, M., Izumi, H., Kage, M., Yanagawa, T., Nakagawa, K., Hoshino, T., Kuwano, M.
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: (In press) 号: 5 ページ: 779-789
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e31824c92b4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of selected gene for acquired drug resistance to EGFR-TKIin lung adenocarcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Shimokawa H, Hanagiri T, Kuwano M, Ono M
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 73 号: 3 ページ: 361-365
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2011.01.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear expression of N-myc downstream regulated gene1/Ca^<2+>-associated protein 43 is closely correlated with tumor angiogenesis and poor survival in patients with gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, A., Akiba, J., Hattori, S., Yamaguchi, T., Abe, H., Taira, T., Ureshino, H., Murakami, Y., Watari, K., Koufuji, K., Shirouzu, K., Kuwano, M., Ono, M., Kage, M.
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 2 号: 3 ページ: 471-479
  • DOI: 10.3892/etm.2011.222
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-myc downstream regulated gene1/Cap43 overexpression suppresses tumor growth by hepatic cancer cells through cell cycle arrest at the G_0/G_1 phase (2011)
  • 著者名/発表者名: Akiba, J., Murakami, Y., Noda, M., Watari, K., Ogasawara, S., Yoshida, T., Kawahara, A., Sanada, S., Yasumoto, M., Yamaguchi, R., Kage, M., Kuwano, M., Ono, M., Yano, H.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 310 号: 1 ページ: 25-34
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2011.05.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of the expression of mutant epidermal growth factor receptor protein as determined with mutation-specific antibodies in non-small cell lung cancer with progression-free survival after gefitinib treatment (2011)
  • 著者名/発表者名: Azuma, K., Okamoto, I., Kawahara, A., Taira, T., Nakashima, K., Hattori. S., Kinoshita, T., Takeda, M., Nakagawa, K., Takamori, S., Kuwano, M., Ono, M., Kage, M.
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 6 号: 1 ページ: 122-127
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e31822eeba2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage Infiltration Predicts a Poor Prognosis for the Human Ewing Sarcoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T, Fukushi JI, Yamamoto S, Matsumoto Y, Setsu N, Oda Y, Yamada H, Okada S, Watari K, Ono M, Kuwano M, Kamura S, Iida K, Okada Y, Koga M, Iwamoto Y
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 179 号: 3 ページ: 1157-70
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.05.034
  • NAID: 120005107981
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR and MET receptor tyrosine kinase-altered microRNA expression induces tumorigenesis and gefitinib resistance in lung cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Garofalo, M., Romano, G., Leva, G.D., Nuovo, G., Jeon, YJ., Ngankeu, A., Sun, J., Lovat, F., Alder H., Condorelli, G., Engelman, J.A., Ono, M., Rho, KJ., Cascione, L., Volinia, S., Nephew, K.P., Croce, C.M.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18 号: 1 ページ: 74-82
  • DOI: 10.1038/nm.2577
  • 査読あり
• [学会発表] NDRG1は胃癌の血管新生をIL-1/AP-1を介して促進する―NDRG1 promotes tumor angiogenesis through interleukin-1 (IL-1)/AP-1 activation pathway in human gastric cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上 雄一、渡 公佑、嬉野 浩樹、河原 明彦、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会（オーラルセッション）
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene 1 （NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす―Suppression of tumor angiogenesis and macrophage infiltration in N-myc downstream regulated gene-1 (NDRG1)-deficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑、鍋島 弘嗣、福永 裕一、柴田 智博、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会（オ－ラルセッション）
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Interleukin-1 （IL-1）と下流シグナル活性化による肺癌のリンパ節転移亢進の機序と制御―Interleukin 1 promotes lymph node metastasis by lung cancer cells through modification of tumor stromal cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智博、渡 公佑、河原 明彦、村上 雄一、鍋島 弘嗣、東 公一、鹿毛 政義、向田 直史、桑野 信彦、高橋 隆、小野 眞弓
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会（オーラルセッション）
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージはユーイング肉腫の予後と関連する―Macrophages infiltration associates with poor prognosis in Ewing sarcoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤原 稔史、福士 純一、松本 嘉寛、薛 宇孝、小田 義直、渡 公佑、小野 眞弓、桑野 信彦、飯田 圭一郎、岡田 悠子、岩本 幸英
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会（ポスター）
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene-1 （NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす―NDRG1-deficient mice exhibit suppression of tumor angiogenesis and macrophage infiltration (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑、柴田 智博、村上 雄一、桑野 信彦、小野 眞弓
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会（ワークショップ）
  • 発表場所: 広島県広島市
  • 年月日: 2012-07-12
• [学会発表] Interleukin-1 （IL-1）とその下流シグナルはヒト肺癌のリンパ管新生とリンパ節転移を促進する―Interleukin 1 promotes lymphangiogenesis and lymph node metastasis by lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智博、渡 公佑、村上 雄一、向田 直史、小野 眞弓
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会（ワークショップ）
  • 発表場所: 広島県広島市
  • 年月日: 2012-07-12
• [学会発表] Interleukin-1（IL-1）とその下流シグナルはヒト肺癌のリンパ管新生とリンパ節転移を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智博、渡 公佑、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、向田 直史、小野 眞弓
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会 （ワークショップ）
  • 発表場所: 福岡県北九州市
  • 年月日: 2012-06-27
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene-1（NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑、柴田 智博、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会 (ポスター）
  • 発表場所: 福岡県北九州市
  • 年月日: 2012-06-27
• [学会発表] 胃癌におけるNDRG1の血管新生促進作用にIL-1/Ap-1が関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上 雄一、渡 公佑、河原 明彦、小野 眞弓
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会 (ポスター）
  • 発表場所: 福岡県北九州市
  • 年月日: 2012-06-27
• [学会発表] マクロファージの浸潤はヒトEwing肉腫の予後不良の予測因子である (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤原 稔史、福士 純一、松本 嘉寛、渡 公佑、小野 眞弓、桑野 信彦、飯田 圭一郎、岡田 悠子、岩本 幸英
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会（ポスター）
  • 発表場所: 福岡県北九州市
  • 年月日: 2012-06-27
• [学会発表] Y-box結合タンパク-1(YB-1)はヒト胃癌において、HER2/ErbB2発現とEGFR標的抗がん剤の感受性に重要な役割を担っている (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅仁史、渡公佑、村上雄一、和泉弘人、河野公俊、小野眞弓、桑野信彦
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日航東京(東京都港区)
• [学会発表] 胃癌の腹膜播種における上皮間葉移行(EMT)へのNDRG1の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 嬉野浩樹、村上雄一、渡公佑、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第20回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: アクトシティ浜松(静岡県浜松市)(ポスター)
• [学会発表] Sorting nexin (SNXs)は肺癌細胞におけるc-Metの細胞内局在と分子標的薬剤感受性を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 小木彩矢佳、樫原正樹、馬崎雄二、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
• [学会発表] オクタヒドロナフタレン誘導体AMF-26はVEGF受容体やNF-kBシグナルを阻害することにより腫瘍の増大を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡公佑、福永裕一、河原明彦、細井文仁、村上雄一、鹿毛政義、小野眞弓
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
• [学会発表] NDRG1によるヒト胃癌の転移促進へEMTが関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 嬉野浩樹、村上雄一、渡公佑、河原明彦、鹿毛政義、柳原五吉、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
• [学会発表] 非小細胞肺癌患者における活性型EGFR変異特異的抗体を用いた免疫細胞化学的研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 河原明彦、東公一、桑野信彦、鹿毛政義、小野眞弓
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)(ポスター)
• [学会発表] Y-box binding protein-1は骨肉腫細胞の増殖を調節し、骨肉腫の臨床予後と関連する (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田悠子、松本嘉寛、福士純一、嘉村聡志、藤原稔史、飯田圭一郎、古賀美穂子、小田義直、山田久方、小野眞弓、岩本幸英
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)(ポスター)