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タンパク質S-グアニル化修飾による中枢神経細胞の保護と機能調節

公募研究

研究領域活性酸素のシグナル伝達機能
研究課題/領域番号 23117714
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関熊本大学

研究代表者

香月 博志  熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (40240733)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2012年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2011年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
キーワード一酸化窒素 / ドパミン神経 / 神経活動 / 翻訳後修飾 / ヘムオキシゲナーゼ / 神経保護 / 神経突起 / 細胞骨格 / レチノイド / チュブリン
研究実績の概要

中枢神経系においてNO/cGMPによって誘導されるタンパク質S-グアニル化修飾に着目し、神経細胞の機能や生存維持におけるその役割を明らかにすることを目指した。前年度までに、レチノイン酸受容体刺激の下流で活性化されたNO/cGMPシグナルが、8-nitro-cGMPの産生とβ3-チュブリンのS-グアニル化修飾を伴ってドパミンニューロンの神経突起の形態形成や細胞保護において重要な役割を果たすことを明らかにした。そこで本年度は、レチノイン酸受容体刺激以外のより普遍的な刺激によっても同様のシグナル伝達系が駆動することを想定し、持続的脱分極刺激の効果について検討した。ラット胎仔由来初代培養中脳細胞において、細胞外K+濃度を40 mM増加させた条件でドパミン神経毒MPP+を72時間処置した場合、通常K+濃度条件下で認められる細胞死の誘導が著明に抑制された。この脱分極刺激によるドパミンニューロン保護効果は、NO合成酵素阻害薬、可溶性グアニル酸シクラーゼ阻害薬、およびプロテインキナーゼG阻害薬によって遮断された。持続的脱分極刺激は、神経型NO合成酵素の発現には影響を与えなかったが、8-nitro-cGMPの産生を増大させるとともにS-グアニル化タンパク質レベルを増大させた。また、MPP+毒性に対するドパミンニューロン保護効果は、外因性に適用した8-nitro-cGMPにも認められた。さらに、脱分極刺激や8-nitro-cGMPの適用はプロテインキナーゼG非依存的にヘムオキシゲナーゼ-1 (HO-1)の発現を増大させ、HO-1を阻害すると脱分極刺激や8-nitro-cGMPのドパミンニューロン保護効果は有意に抑制された。これらの結果から、タンパク質S-グアニル化修飾は、少なくとも一部にはHO-1発現誘導を介して神経活動依存的な神経細胞保護機能を発揮することが初めて明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (44件)

すべて 2013 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 9件) 学会発表 (32件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Nitric oxide/soluble guanylyl cyclase signaling mediates depolarization-induced protection of rat mesencephalic dopaminergic neurons from MPP+ cytotoxicity2013

    • 著者名/発表者名
      Kurauchi Y, Hisatsune A, Isohama Y, Sawa T, Akaike T and Katsuki H.
    • 雑誌名

      Neurosci.

      巻: 231 ページ: 206-215

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2012.11.044

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tamibarotene: A Candidate Retinoid Drug for Alzheimer’s Disease2012

    • 著者名/発表者名
      Fukasawa H
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 35 号: 8 ページ: 1206-1212

    • DOI

      10.1248/bpb.b12-00314

    • NAID

      130001872152

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] α7 Nicotinic acetylcholine receptor agonist attenuates neuropathological changes associated with intracerebral hemorrhage in mice.2012

    • 著者名/発表者名
      Hijioka M, Matsushita H, Ishibashi H, Hisatsune A, Isohama Y, Katsuki H.
    • 雑誌名

      Neuroscience.

      巻: 222 ページ: 10-19

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2012.07.024

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-Parkinson drugs and orexin neurons.2012

    • 著者名/発表者名
      Katsuki H
    • 雑誌名

      Vitam Horm.

      巻: 89 ページ: 279-290

    • DOI

      10.1016/b978-0-12-394623-2.00015-9

    • ISBN
      9780123946232
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [雑誌論文] Natural and synthetic retinoids afford therapeutic effects on intracerebral hemorrhage in mice.2012

    • 著者名/発表者名
      Matsushita H, Hijioka M, Hisatsune A, Isohama Y, Shudo K, Katsuki H.
    • 雑誌名

      Eur J Pharmacol.

      巻: 683(1-3) 号: 1-3 ページ: 125-131

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2012.03.023

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Caffeic acid phenethyl ester protects nigral dopaminergic neurons via dual mechanisms involving haem oxygenase-1 and brain-derived neurotrophic factor2012

    • 著者名/発表者名
      倉内祐樹
    • 雑誌名

      British Journal of Pharmacology

      巻: (in press) 号: 3 ページ: 1151-1168

    • DOI

      10.1111/j.1476-5381.2012.01833.x

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 神経変性疾患における酸化ストレスと一酸化窒素2012

    • 著者名/発表者名
      香月博志
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 30 ページ: 2860-2866

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [雑誌論文] Natural and synthetic retinoids afford therapeutic effects on intracerebral hemorrhage in mice2012

    • 著者名/発表者名
      Matsushita H(第一著者)
    • 雑誌名

      Eur J Pharmacol

      巻: (印刷中)

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Therapeutic effect of nicotine in a mouse model of intracerebral hemorrhage2011

    • 著者名/発表者名
      Hijioka M(第一著者)
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther

      巻: 338 号: 3 ページ: 741-749

    • DOI

      10.1124/jpet.111.182519

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Orexin neurons in hypothalamic slice cultures are vulnerable to endoplasmic reticulum stress2011

    • 著者名/発表者名
      Michinaga S(第一著者)
    • 雑誌名

      Neuroscience

      巻: 190 ページ: 289-300

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2011.06.026

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] HMGB1 inhibitor glycyrrhizin attenuates intracerebral hemorrhage-induced injury in rats2011

    • 著者名/発表者名
      Ohnishi M., Katsuki H., Fukutomi C., Takahashi M., Motomura M., Fukunaga M., Matsuoka Y., Isohama Y., Izumi Y., Kume T., Inoue A., and Akaike A.
    • 雑誌名

      Neuropharmacology

      巻: vol.61 号: 5-6 ページ: 975-980

    • DOI

      10.1016/j.neuropharm.2011.06.026

    • NAID

      120006374513

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 内包領域での軸索傷害を焦点とした脳内出血病態進行メカニズムの解析2013

    • 著者名/発表者名
      肱岡雅宣
    • 学会等名
      日本薬学会第133年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 年月日
      2013-03-29
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 脳内出血モデルマウスにおける急性期炎症に対するデキサメタゾンおよびレチノイド受容体作動薬Am80の作用2013

    • 著者名/発表者名
      松下英明
    • 学会等名
      第86回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡市)
    • 年月日
      2013-03-22
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] SH-SY5Y細胞におけるレチノイド誘導性のnNOS発現上昇と神経突起伸長のメカニズム2013

    • 著者名/発表者名
      藤林達也
    • 学会等名
      第86回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡市)
    • 年月日
      2013-03-21
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 低酸素条件下における未熟児無呼吸発作治療薬の中枢神経傷害性2012

    • 著者名/発表者名
      田中香織(代表者)
    • 学会等名
      第28回日本薬学会九州支部大会
    • 発表場所
      福岡大学薬学部(福岡市)
    • 年月日
      2012-12-10
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 各種去痰薬の薬理学的再評価2012

    • 著者名/発表者名
      中川恭宏
    • 学会等名
      第29回日本薬学会九州支部大会
    • 発表場所
      熊本大学薬学部(熊本市)
    • 年月日
      2012-12-09
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 神経芽細胞 SH-SY5Y 細胞での神経突起伸長反応における内因性シアリダーゼの関与2012

    • 著者名/発表者名
      高橋周平
    • 学会等名
      第29回日本薬学会九州支部大会
    • 発表場所
      熊本大学薬学部(熊本市)
    • 年月日
      2012-12-09
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 一酸化窒素によるマウス視床下部オレキシンニューロンの減少とその機序解析2012

    • 著者名/発表者名
      小袋加奈絵
    • 学会等名
      第29回日本薬学会九州支部大会
    • 発表場所
      熊本大学薬学部(熊本市)
    • 年月日
      2012-12-08
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 出血性脳障害時の内包における軸索傷害メカニズムの解析2012

    • 著者名/発表者名
      肱岡雅宣
    • 学会等名
      第65回日本薬理学会西南部会
    • 発表場所
      熊本大学薬学部(熊本市)
    • 年月日
      2012-11-23
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] レチノイン酸受容体刺激によるNO/cGMPシグナルを介したチュブリン重合安定化とその神経突起伸長および神経保護への関与2012

    • 著者名/発表者名
      香月博志
    • 学会等名
      日本レチノイド研究会第23回学術集会
    • 発表場所
      米子コンベンションセンター(米子市)
    • 年月日
      2012-10-20
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 一酸化窒素はマウス視床下部オレキシンニューロンを選択的に減少させる2012

    • 著者名/発表者名
      小袋加奈絵
    • 学会等名
      第12回日本NO学会学術集会
    • 発表場所
      神戸国際会議場
    • 年月日
      2012-06-29
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 神経活動依存的なNOシグナルの動員による初代培養中脳ドパミンニューロンのMPP+神経毒性からの保護2012

    • 著者名/発表者名
      香月博志
    • 学会等名
      第12回日本NO学会学術集会
    • 発表場所
      神戸国際会議場
    • 年月日
      2012-06-29
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 脳内出血モデルマウスの致死率および行動障害に対する種々の薬物の薬効評価2012

    • 著者名/発表者名
      松下英明(代表者)
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学(札幌市)
    • 年月日
      2012-03-30
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Aquaporin-5は炎症性刺激によるサイトカイン産生を亢進する2012

    • 著者名/発表者名
      坂本唯真(代表者)
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学(札幌市)
    • 年月日
      2012-03-29
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 蜂蜜の鎮咳作用に関する薬理学的研究2012

    • 著者名/発表者名
      櫻井拓弥(代表者)
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学(札幌市)
    • 年月日
      2012-03-29
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 細菌性シアリダーゼに対する茶カテキンによる活性阻害2012

    • 著者名/発表者名
      久恒昭哲(代表者)
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学(札幌市)
    • 年月日
      2012-03-29
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 脳内出血モデルマウスに対するレチノイドの治療効果2012

    • 著者名/発表者名
      松下英明(代表者)
    • 学会等名
      第85回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都市)
    • 年月日
      2012-03-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 水チャネルaquaporin-3はC/EBP依存的な転写抑制により発現が減少する2012

    • 著者名/発表者名
      堀江一郎(代表者)
    • 学会等名
      第85回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都市)
    • 年月日
      2012-03-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 神経活動依存的なNOシグナルによるタンパク質S-グアニル化修飾を介したドパミンニューロン保護効果2012

    • 著者名/発表者名
      倉内祐樹(代表者)
    • 学会等名
      第85回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都市)
    • 年月日
      2012-03-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] ヒト神経芽細胞の神経突起伸長における内因性シアリダーゼの効果2012

    • 著者名/発表者名
      高橋周平(代表者)
    • 学会等名
      第85回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都市)
    • 年月日
      2012-03-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] BV-2ミクログリアのオルタナティブ活性化を制御するシグナル伝達機構に関する検討2012

    • 著者名/発表者名
      小道由木子(代表者)
    • 学会等名
      第85回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都市)
    • 年月日
      2012-03-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 一酸化窒素によるオレキシンの凝集体形成とオレキシンニューロンの減少2012

    • 著者名/発表者名
      小袋加奈絵(代表者)
    • 学会等名
      第85回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都市)
    • 年月日
      2012-03-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] レチノイド受容体作動薬Am80による神経突起形成およびドパミンニューロン保護効果の機序:β3-tubulinのS-グアニル化を介した微小管安定化の関与2011

    • 著者名/発表者名
      倉内祐樹(代表者)
    • 学会等名
      第64回日本薬理学会西南部会
    • 発表場所
      KKRホテル博多(福岡市)
    • 年月日
      2011-11-20
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Aquaporin-5は炎症刺激によるサイトカイン産生を亢進する2011

    • 著者名/発表者名
      坂本唯真(代表者)
    • 学会等名
      第64回日本薬理学会西南部会
    • 発表場所
      KKRホテル博多(福岡市)
    • 年月日
      2011-11-20
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] マウス脳内出血モデルにおけるレチノイン酸およびAm80の治療効果の比較検討2011

    • 著者名/発表者名
      香月博志(代表者)
    • 学会等名
      日本レチノイド研究会第22回学術集会
    • 発表場所
      日本大学会館(東京)
    • 年月日
      2011-11-12
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 中枢神経系のレチノイン酸受容体シグナルにおけるNO/cyclic GMP経路の役割2011

    • 著者名/発表者名
      香月博志
    • 学会等名
      第17回MPO研究会
    • 発表場所
      アークホテル熊本(熊本市)(招待講演)
    • 年月日
      2011-10-29
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] MRIを用いたマウス脳内出血モデルにおける出血の拡大と死亡率および感覚運動機能障害の相関に関する検討2011

    • 著者名/発表者名
      松下英明(代表者)
    • 学会等名
      第34回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 年月日
      2011-09-17
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] ニコチン受容体刺激は脳内出血モデルマウスにおける行動障害および線条体ニューロンの脱落を軽減させる2011

    • 著者名/発表者名
      肱岡雅宣(代表者)
    • 学会等名
      第34回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 年月日
      2011-09-17
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] レチノイドシグナルによる神経突起形成機序の解析:NO/cyclic GMP依存的なβ-tubulinのS-グアニル化およびMEK/ERKシグナルの関与2011

    • 著者名/発表者名
      倉内祐樹(代表者)
    • 学会等名
      第34回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 年月日
      2011-09-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 細菌性シアリダーゼはミクログリアを活性化する2011

    • 著者名/発表者名
      久恒昭哲(代表者)
    • 学会等名
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2011
    • 発表場所
      北里大学薬学部(東京)
    • 年月日
      2011-08-31
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 脳内レチノイド受容体シグナルの解析とその治療応用の可能性2011

    • 著者名/発表者名
      香月博志(代表者)
    • 学会等名
      第15回神経科学領域における分子モニタリングシンポジウム
    • 発表場所
      宮日会館(宮崎市)(招待講演)
    • 年月日
      2011-06-11
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 神経疾患治療ターゲットとしての脳内レチノイド受容体の機能解析2011

    • 著者名/発表者名
      香月博志
    • 学会等名
      第13回ブレインサイエンス研究会
    • 発表場所
      アソシエート(阿蘇市)(招待講演)
    • 年月日
      2011-05-28
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Caffeic acid phenethyl esterはHO-1およびBDNFを介して中脳黒質ドパミンニューロンを保護する2011

    • 著者名/発表者名
      倉内祐樹(代表者)
    • 学会等名
      第11回日本NO学会学術集会
    • 発表場所
      昭和薬科大学(町田市)
    • 年月日
      2011-05-13
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://square.umin.ac.jp/kmyakuri/

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

URL: 

公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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