| 研究領域 | 生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御 |
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| 研究課題/領域番号 |
24116510
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
清水 宣明 東京大学, 医科学研究所, 特任研究員 (30396890)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2013年度)
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| 配分額 *注記 |
9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
2013年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2012年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
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| キーワード | 遺伝子 / 発現制御 / シグナル伝達 / ステロイド / 核内受容体 |
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| 研究概要 |
グルココルチコイド(GC)の薬理量投与(ステロイド療法)における副作用のひとつ骨格筋萎縮(ステロイド筋症)の予防治療法の開発基盤を構築することを目標に研究を開始した。骨格筋量制御の分子機構ではGCが骨格筋細胞(筋線維)においてその受容体であるグルココルチコイドレセプター(GR)を介して多くの遺伝子の発現を協調的に制御しタンパク質分解とタンパク質合成のバランスを制御していることを示した。ここで骨格筋は運動機能のみならず脂肪組織肝臓とならぶエネルギー貯蔵供給器官としての機能を持つ。そこで骨格筋GC-GRシステムに対するステロイド筋症の制圧を目的とした人為的介入が全身のエネルギー代謝調節システムの変容を伴う可能性を予測し骨格筋以外の組織にも着目しながら解析を進めた。骨格筋GC-GRシステムを特異的に遮断した動物モデルとして独自に作製した骨格筋特異的GR遺伝子破壊(GRmKO)マウスを解析した結果GRmKOマウスは個体エネルギーフロー制御における骨格筋と脂肪組織との間の機能的連関を示すモデル動物となりうることがわかった。また同時に骨格筋GC-GRシステムあるいはその出力シグナルへの人為的介入が運動器障害の克服のみならず生活習慣病をはじめとした代謝性疾患を全身エネルギー代謝のモジュレーションを介して治療する方法を実用化する突破口としての意義をもつ可能性を示唆した。生活習慣病の有病者数は増加の一途をたどり、健康長寿の最大の阻害要因となる。ここで生活習慣病は「飢餓適応に即した遺伝的プログラムの過剰な栄養摂取による破綻」とも理解されるがその本態は全く不明のままであり理解を進めるモデルも存在しなかった。GRmKOマウスは新しい概念に基づく生活習慣病治療法開発システムを確立することを可能にしその成果は「筋萎縮による生活の質の低下」の克服に加えて一層明確に生命と健康の維持に資するであろうことを確信している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
理由
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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