免疫老化、自己免疫疾患発症における胸腺髄質上皮細胞の変容とその意義

• 研究領域: 免疫四次元空間ダイナミクス
• 研究課題/領域番号: 25111505
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 濱崎 洋子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10362477)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円); 2014年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2013年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 胸腺 / 胸腺上皮細胞 / 幹細胞 / 胸腺退縮 / 自己免疫疾患 / 中枢性自己寛容

研究実績の概要

昨年度までに、自己寛容を保証する胸腺髄質上皮幹細胞の存在を証明し、かつその活性が生後直後に急速に低下することが明らかとなり、それらの点について論文としてまとめることができた。本年度は、中枢性自己寛容を担う髄質上皮細胞の何らかの異常と、自己免疫疾患発症との関連を様々な自己免疫モデルマウスを用いて検討した。その結果、全身性自己免疫疾患であるＳＬＥのマウスモデルが、髄質上皮細胞の発生異常を呈することが明らかとなった。　そこで、胸腺髄質上皮幹細胞の同定とその活性の評価に大きな役割を果たした培養系を用いて、本マウスの胸腺上皮コロニー形成能について検討したところ、Ｂ６マウスと比較して新生児の時点て明らかにコロニー形成能が低いことが分かった。以上の結果は、ＳＬＥモデルマウスで認められるＴ細胞の機能異常が、胸腺髄質上皮細胞の発生異常に起因する可能性があること、またこの発生異常が幹細胞レベルで起こっている可能性を示唆するものである。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Medullary thymic epithelial stem cells: role in thymic epithelial cell maintenance and thymic involution (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamazaki Y, Sekai M, Minato N.
  • 雑誌名: Immunol Rev. 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Relb acts downstream of medullary thymic epithelial stem cells and is essential for the emergence of RANK+ medullary epithelial progenitors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Baik S, Sekai M, Hamazaki Y, Jenkinson WE, Anderson G.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: - 号: 4 ページ: 857-62
  • DOI: 10.1002/eji.201546253
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adult thymic epithelial cell (TEC) progenitors and TEC stem cells – Models and mechanisms for the development and maintenance of thymic epithelial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamazaki Y.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 45 号: 11 ページ: 2985-93
  • DOI: 10.1002/eji.201545844
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adult thymic medullary epithelium is maintained and regenerated by lineage-restricted cells rather than bipotent progenitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohigashi I, Zuklys S, Sakata M, Mayer CE, Hamazaki Y, Minato N, Hollander GA, Takahama Y.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 13 号: 7 ページ: 1432-43
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.10.012
  • NAID: 120006727050
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A CD153+CD4+ T follicular cell population with cell-senescence features plays a crucial role in lupus pathogenesis via osteopontin production. (2015)
  • 著者名/発表者名: 1.Tahir S, Fukushima Y, Sakamoto K, Sato K, Fujita H, Inoue J, Uede T, Hamazaki Y, Hattori M, Minato N.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 194 号: 12 ページ: 5725-5735
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1500319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crucial role of the Rap G protein signal in Notch activation and leukemogenicity of T-cell acute lymphoblastic leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Doi K, Imai T, Kressler C, Yagita H, Agata Y, Vooijs M, Hamazaki Y, Inoue J, Minato N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 7978-7985
  • DOI: 10.1038/srep07978
  • NAID: 120005555511
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Medullary thymic epithelial stem cells maintain a functional thymus to ensure lifelong central T cell tolerance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekai M, Hamazaki Y, Minato N.
  • 雑誌名: Immunity. 巻: 41 号: 5 ページ: 753-761
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2014.10.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo imaging reveals PKA regulation of ERK activity during neutrophil recruitment to inflamed intestines. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, R., Kamioka, Y., Kabashima, K., Imajo, M., Sumiyama, K., Nakasho, E., Ito, T., Hamazaki, Y., Okuchi, Y., Sakai, Y., Kiyokawa, E., and Matsuda, M.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 211 号: 6 ページ: 1123-36
  • DOI: 10.1084/jem.20132112
  • NAID: 120005439165
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enteroendocrine cells are specifically marked by cell surface expression of claudin-4 in mouse small intestine (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Fujita H, Minato N, Hamazaki Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 3 ページ: e90638-e90638
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0090638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Medullary thymic epithelial stem cells ensuring lifelong T-cell tolerance (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hamazaki
  • 学会等名: The Fifth Bizan Immunology Symposium at University of Tokushima (BISUT5) “Immune System Development, Deviation, and Regulation”
  • 発表場所: Nichia Medical Hall, Kuramoto Campus, University of Tokushima （Tokushima)
  • 年月日: 2016-03-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Medullary Thymic Epithelial Stem Cells Ensuring Lifelong Central T cell Tolerance (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hamazaki
  • 学会等名: Environment controlling normal and diseased hematopoietic and immune systems (Sponsored by MEXT Research Project on Analysis and Synthesis of Multidimensional Immune Organ Network and RIKEN IMS)
  • 発表場所: RIKEN Yokohama Research Institute 6F seminar room (Yokohama)
  • 年月日: 2016-03-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胸腺における中枢性自己寛容の成立と胸腺退縮に伴うＴ細胞の加齢変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱崎洋子
  • 学会等名: CREATE 2015（Cardio-Renal Interaction and Translational Research Enhancement）
  • 発表場所: ロイヤルパークホテル（東京)
  • 年月日: 2015-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫系・内分泌系細胞に発現するクローディンとその意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 洋子
  • 学会等名: 日本薬学会 第135年会 シンポジウム「上皮を標的とした創薬研究の新展開」
  • 発表場所: 神戸学院大学（神戸）
  • 年月日: 2015-03-27
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫老化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 洋子
  • 学会等名: 日本抗加齢医学会 専門医・指導士認定委員会主催講習会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2015-03-22
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢性免疫寛容を担う胸腺髄質上皮細胞の発生とその維持 (2015)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 洋子
  • 学会等名: 第３４回 日本胸腺研究会 ミニシンポジウム「胸腺の形成と維持 最近の話題
  • 発表場所: 相模原市立市民・大学交流センター ユニコムプラザさがみはら
  • 年月日: 2015-02-07
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of medullary thymic epithelial stem cells ensuring lifelong central T-cell tolerance (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hamazaki
  • 学会等名: 第４３回日本免疫学会学術集会 国際シンポジウム Thymic microenvironments for T cell development and repertoire formation
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10
  • 招待講演
• [学会発表] Thymic Medullary Epithelial Stem Cells Ensuring Lifelong Central T-cell Tolerance (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hamazaki
  • 学会等名: The 24th Hot Spring Harbor International Symposium 「Recent Advance in Immunology and Inflammation」
  • 発表場所: 九州大学 生体防御医学研究所
  • 年月日: 2014-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢性免疫寛容を担う胸腺上皮細胞の発生とその維持 (2014)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 洋子
  • 学会等名: 第一回皮膚免疫カンファレンス 特別講演
  • 発表場所: 六本木ヒルズ（東京）
  • 年月日: 2014-07-19
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢性免疫寛容を担う胸腺上皮細胞の発生とその維持 (2014)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 洋子
  • 学会等名: 第５１回日本消化器免疫学会総会 教育講演
  • 発表場所: 京都大学芝蘭会館
  • 年月日: 2014-07-10
  • 招待講演