| 研究領域 | 血管ー神経ワイヤリングにおける相互依存性の成立機構 |
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| 研究課題/領域番号 |
25122709
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
大野 美紀子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10583198)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2014年度)
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| 配分額 *注記 |
11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
2014年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2013年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
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| キーワード | 細胞外ドメインシェディング / 交感神経 / 心拍数 / 血圧 |
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| 研究実績の概要 |
循環動態は、交感神経を介した心臓の機能活性化や末梢血管収縮による制御を受け「交感神経－効果器ワイヤリング」による制御と言える。我々は、膜型増殖因子HB-EGFの結合タンパクとして同定したメタロプロテアーゼnardilysin (NRDc)が、細胞外ドメインシェディングの活性化因子であることを明らかにしてきた。また、NRDc欠損マウス(NRDc-/-)の解析から、NRDcが髄鞘形成制御因子ニューギュレン1の切断を介して髄鞘形成を制御していることを報告した。さらにNRDc-/-は、著明な低血圧・徐脈を呈し、交感神経調節系の障害が示唆された。NRDc-/-の解析から、交感神経活動の亢進と神経分布標的臓器における交感神経分布異常、交感神経分布を制御するNGF受容体(p75NTR)のシェディング異常、交感神経節の神経細胞増殖とアポトーシスの減少、が明らかとなった(未発表)。以上から、NRDcは効果器（心臓・血管）における交感神経分布を制御し、循環動態を調節するための鍵分子である可能性が示唆された。
本研究では、臓器特異的NRDc欠損マウスを作製し解析することで、交感神経と効果器の相互作用について明らかとすることを目的とした。臓器(血管平滑筋・心筋・交感神経)特異的NRDc欠損マウスについて解析をおこなったが、これらのうち交感神経特異的NRDc欠損マウス(DBH-NRDc-CKO)でのみ、有意差を持って血圧低下を認めた。さらに、同マウスでのみ、NRDc-/-と同様の交感神経分布異常を認めた。交感神経分布に関わる分子に対するmRNA発現量の解析を行ったところ、DBH-NRDc-CKOで、NRDc-/-と同様の遺伝子発現パターン(p75NTRの増加)を示した。さらに同マウスの心臓由来タンパクにおいて、p75NTRシェディングの低下を認めた。以上より、交感神経に発現するNRDcが、p75NTRのシェディングを調節することで、交感神経終末の分布を制御していることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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