多階層解析による薬剤性心筋・骨格筋障害の支配因子特定と予防法の開発

• 研究領域: 統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用
• 研究課題/領域番号: 25136710
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 松原 和夫 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20127533)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: 薬理学 / 薬物動態学 / トランスポータ

研究実績の概要

本年度は、白金系抗がん薬の細胞内蓄積におけるOCT3とMATE1の役割解明と細胞死誘導を制御する情報伝達経路の分子生物学的役割を解明し、それらを統合したモデルの構築を目指し、in vitroおよび動物実験系を用いた検討を行った。その結果、筋肉痛を起こしやすいオキサリプラチンは広範囲に発現するオOCT3によって取り込まれる一方、マウスにおいては排出トランスポータMATE1の寄与が小さいことが明らかとなった。さらに、腎臓においては腎毒性を引き起こすシスプラチンと腎毒性を起こさないオキサリプラチンがほぼ似た挙動を示す一方、腎毒性誘発に関わるPKCdeltaの活性化が大きく異なり、この違いによる尿細管構造維持がシスプラチンの陣毒性発現に寄与することを示した。これらより、取り込みトランスポータOCTと排出トランスポータMATEの寄与による細胞内蓄積と、それに引き続く細胞毒性メカニズムを明らかにし、副作用発現を予測するシミュレーション構築に繋がったと考える。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The effect of ABCG2 genotype on the population pharmacokinetics of sunitinib in patients with renal cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizuno T, Fukudo M, Fukuda T, Terada T, Dong M, Kamba T, Yamasaki T, Ogawa O, Katsura T, Inui K, Vinks AA, Matsubara K.
  • 雑誌名: Ther Drug Monit 巻: 36 号: 3 ページ: 310-316
  • DOI: 10.1097/ftd.0000000000000025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular nucleotides from dying cells act as molecular signals to promote wound repair in renal tubular injury (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa S, Omura T, Yonezawa A, Yano I, Nakagawa T, Matsubara K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 307 号: 12 ページ: F1404-F1411
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00196.2014
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of CYP2C19 polymorphisms on the clinical outcome of low-dose clobazam therapy in Japanese patients with epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashi S, Yano I, Shibata M, Masuda S, Kinoshita M, Matsumoto R, Ikeda A, Takahashi R, Matsubara K.
  • 雑誌名: Eur J Clin Pharmacol 巻: 37 号: 1 ページ: 51-58
  • DOI: 10.1007/s00228-014-1773-z
  • NAID: 120005657893
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of the potency of telaprevir and its metabolites as inhibitors of renal organic cation transporters, a potential mechanism for elevation of serum creatinine. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakada T, Kito T, Inoue K, Masuda S, Inui KI, Matsubara K, Moriyama Y, Hisanaga N, Adachi Y, Suzuki M, Yamada I, Kusuhara H.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: in press
  • NAID: 130004463383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sodium tauroursodeoxycholate prevents paraquat-induced cell death by suppressing endoplasmic reticulum stress responses in human lung epithelial A549 cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Omura T, Asari M, Yamamoto J, Oka K, Hoshina C, Maseda C, Awaya T, Tasaki Y, Shiono H, Yonezawa A, Masuda S, Matsubara K, Shimizu K
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 432 号: 4 ページ: 689-694
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.01.131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of P-glycoprotein and breast cancer resistance protein on the brain distribution of antiepileptic drugs in knockout mouse models. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H, Yonezawa A, Matsubara K, Yano I.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 710 号: 1-3 ページ: 20-28
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.03.049
  • NAID: 120005289852
  • 査読あり
• [学会発表] Quantitative and qualitative analysis of in vivo structural alteration of rituximab (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Otani, Kengo Matsumura, Atsushi Yonezawa, Satoshi Imai, Tomohiro Omura, Masahiro Tsuda, Shunsaku Nakagawa, Takayuki Nakagawa, Kazuo Matsubara
  • 学会等名: 新学術領域研究「多階層生体機能学」最終成果報告会
  • 発表場所: 大阪大学 中之島センター
  • 年月日: 2015-03-04 – 2015-03-06
• [学会発表] Phosphorylation of eIF2 alpha and EGFR-TKI-induced lung injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Koyama, Tomohiro Omura, Atsushi Yonezawa, Satoshi Imai, Shunsaku Nakagawa, Takayuki Nakagawa, Kazuo Matsubara
  • 学会等名: 新学術領域研究「多階層生体機能学」最終成果報告会
  • 発表場所: 大阪大学 中之島センター
  • 年月日: 2015-03-04 – 2015-03-06
• [学会発表] マウスにおいてリボフラビントランスポータ３（Rfvt3）の欠損は、リボフラビンの欠乏によるエネルギー代謝異常と新生児死亡を引き起こす (2014)
  • 著者名/発表者名: 山西香里、米澤 淳、吉松宏樹、八尾祉顕、中川俊作、大村友博、今井哲司、中川貴之、松原和夫
  • 学会等名: 第8回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-16
• [学会発表] Role of MATE1 in Renal Excretion of Creatinine (2013)
  • 著者名/発表者名: Akinori Nimura, Atsushi Yonezawa, Kana Toyama, Tomohiro Omura, Kazuo Matsubara
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第２８年会
  • 発表場所: タワーホール船堀