全ゲノムシークエンスによる肝癌関連の新規機能性非コード領域の探索と機能解析

• 研究領域: ゲノムを支える非コードＤＮＡ領域の機能
• 研究課題/領域番号: 26114721
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 藤本 明洋 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 副チームリーダー (30525853)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: がんゲノム / 非コード領域 / 非コード

研究実績の概要

がんゲノムの変異は、発がんのメカニズム解明のために、最も重要な研究課題の一つである。次世代シークエンサーの導入により、網羅的変異解析が可能となり、多くのがん種で変異解析が行なわれている。しかしながら、ほとんどの研究が、タンパクをコードするエクソン領域に着目した報告であり、ノンコーディング領域の変異や構造異常の包括的解析は、ほとんど報告されていない。
我々は、300症例の肝癌の全ゲノムシークエンスを解析し、点突然変異、挿入・欠失、コピー数変異、構造異常を網羅的に解析した。点突然変異や短い挿入・欠失の数を解析し、有力なドライバー遺伝子候補として38遺伝子を同定した。また、ノンコーディング領域においては、ノンコーディングRNA（NETA1、MALAT1）や複数の遺伝子のプロモーター（TERT, BCL6など）に統計的に有意に多い変異が存在した。構造異常を詳細に解析したところ、構造異常の数はDNA複製タイミングと相関することが明らかになった。CDKN2A、CCND1、TERT、ASH1L、NCOR1などの遺伝子に複数のサンプルで構造異常が存在していた。構造異常と遺伝子発現量の相関を解析したところ、構造異常が遺伝子発現量に影響することが明らかになった。特に、TERT遺伝子では、プロモーター領域にHBVの挿入や構造異常が検出され、それらはTERT遺伝子の高い発現と相関していた。
この研究により、肝臓がんにおける、ノンコーディング領域の変異や構造異常の重要性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Systematic analysis of mutation distribution in three dimensional protein structures identifies cancer driver genes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto A, Okada Y, Boroevich KA, Tsunoda T and Taniguchi H, and Nakagawa H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: accepted
  • NAID: 120005774574
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole genome mutational landscape and characterization of non-coding and structural mutations in liver cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto A et al.
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 48 号: 5 ページ: 500-509
  • DOI: 10.1038/ng.3547
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A comprehensive assessment of somatic mutation detection in cancer using whole genome sequencing. (2015)
  • 著者名/発表者名: Alioto TS...,, Fujimoto et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 10001-10001
  • DOI: 10.1038/ncomms10001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating tumor DNA analysis for liver cancers and its usefulness as a liquid biopsy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono A, Fujimoto A, Yamamoto Y, Akamatsu S, Nobuhiko H, Imamura M, Kawaoka T, Tsuge M, Abe H, Hayes CN, Miki D, Furuta M, Tsunoda T, Miyano S, Kubo M, Aikata H, Ochi H, Kawakami Y, Arihiro K, Ohdan H, Nakagawa H, Chayama K
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 1 号: 5 ページ: 516-534
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2015.06.009
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Exome Analyses of Long QT Syndrome Reveal Candidate Pathogenic Mutations in Calmodulin-Interacting Genes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigemizu D, Aiba T, Nakagawa H, Ozaki K, Miya F, Satake W, Toda T, Miyamoto Y, Fujimoto A, Suzuki Y, Kubo M, Tsunoda T, Shimizu W, Tanaka T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 (7) 号: 7 ページ: e0130329-e0130329
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0130329
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer whole-genome sequencing: present and future (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Wardell CP , Furuta M, Taniguchi H, Fujimoto A
  • 雑誌名: Oncogene 巻: AOP 号: 49 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/onc.2015.90
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-genome mutational landscape of liver cancers displaying biliary phenotype reveals hepatitis impact and molecular diversity (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto A, Furuta M, Shiraishi Y, Shigemizu D, Abe T, Boroevich KA, Nakano K, Yamamoto Y, Tanaka H, Shibuya T, Shibata T, Kubo M, Chayama K, Miyano S, Tsunoda T, Nakagawa H, 他
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 6120-6120
  • DOI: 10.1038/ncomms7120
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Correspondence: Human genetic research, race, ethnicity and the labeling of populations: recommendations based on an interdisciplinary workshop in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Takezawa, Y., Kato, K., Oota. H., Caulfield, T., Fujimoto, A., Honda, F., Kamatani, N., Kawamura, S., Kawashima, K., Kimura, R., Matsumae, H., Saito, A., Savage, P. E., Seguchi, N., Shimizu, K., Terao, S., Yamaguchi-Kabata, Y., Yasukouchi, A., Yoneda, M. and Tokunaga, K.
  • 雑誌名: BMC Medical Ethics 巻: 15 号: 1 ページ: 33-33
  • DOI: 10.1186/1472-6939-15-33
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肝癌のゲノム解析と発癌メカニズムの解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本明洋, 中川 英刀
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 2014年11月号
• [雑誌論文] がんのゲノム解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本明洋
  • 雑誌名: 血管医学 巻: 2014年9月号
• [雑誌論文] 肝がんの網羅的ゲノム解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本明洋, 角田達彦, 中川英刀
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 2014年6月7日号
• [雑誌論文] 全ゲノムシークエンス (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本明洋
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 2014年5月3日号
• [雑誌論文] 毛髪の太さと関連するEDAR遺伝子多型――集団間分化と毛髪形態の進化史 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本明洋
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 2014年4月26日号
• [雑誌論文] 次世代シークエンサーを用いた遺伝的多様性の包括的解析とゲノム人類学への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本明洋
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 2014年3月22日号
• [雑誌論文] 肝腫瘍の全ゲノム解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本明洋, 角田達彦, 中川英刀
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 2014年3月号
• [学会発表] 次世代シークエンサーの情報解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤本明洋
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第６０回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] Systematic analysis of mutation distribution in three dimensional protein structures identifies cancer driver genes. (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤本明洋
  • 学会等名: ASHG 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2015-10-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 次世代シークエンスデータの解析によるマイクロサテライト変異の検出 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本明洋, 松原長秀, 佐々木亜弥, 古田繭子, 阿部哲雄, 角田逹彦, 冨田尚裕, 中川英刀
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京)
  • 年月日: 2014-11-22
• [学会発表] Whole genome sequence analysis of liver cancers reveals driver events and impact of chronic inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Fujimoto et al
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] 次世代シークエンスデータの解析によるマイクロサテライト変異の検出 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本明洋, 松原長秀, 佐々木亜弥, 古田繭子, 阿部哲雄, 角田逹彦, 冨田尚裕, 中川英刀
  • 学会等名: 日本遺伝学会
  • 発表場所: 長浜バイオ大学(滋賀)
  • 年月日: 2014-09-18
• [備考] 藤本明洋のページ 発表論文
  • URL: https://sites.google.com/site/fujimotoakihironopeji/home/fa-biao-lun-wen
• [備考] 慢性肝炎や肝硬変は肝内胆管がんのゲノム異常と発生に強く関与
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2015/20150130_3/