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2019 年度 実績報告書

分化過程の染色体4D情報

計画研究

研究領域染色体オーケストレーションシステム
研究課題/領域番号 15H05976
研究機関東京大学

研究代表者

白髭 克彦  東京大学, 定量生命科学研究所, 教授 (90273854)

研究分担者 永江 玄太  東京大学, 先端科学技術研究センター, 講師 (10587348)
岡田 由紀  東京大学, 定量生命科学研究所, 准教授 (60546430)
研究期間 (年度) 2015-06-29 – 2020-03-31
キーワード染色体 / 希少疾患 / 染色体構造 / 染色体構築 / 転写制御 / 染色体動態 / エピゲノム
研究実績の概要

今までに、1) 発生、分化異常を示す二つのコヒーシン病関連疾患(コヒーシンローダーの変異によって引き起こされるCdLSと、転写制御因子Aff4の変異で引き起こされるCHOPs)についてのゲノムワイドな染色体構造解析、2)in vitroの転写系を用いたコヒーシンによる転写制御の実態解明、の2つに軸足をおいて研究を進めてきた。今年度は以下の進展があった。
今までに、CHOPsではAff4の変異により、Aff4蛋白の細胞内量が著しく増加することが知られていたが患者の示す諸症状がCdLSと共通している原因については不明であった。今回、患者由来の細胞を用いて、ChIP-seq解析を定量的に行ったところ、CHOPs患者細胞ではAFF4のクロマチン結合量の増加が認められ、さらに、コヒーシンローダーについてはCdLSと同様に結合が低下していることが判明した。さらに、CdLSとCHOPSの両患者細胞において、SE(Super Enhancer)においてMED1やエンハンサーのエピゲノムマークであるH3K27acのシグナルが低下していた。最近、CdLSの新たな原因遺伝子として報告されたBrd4についても、両患者細胞でSEへの結合が低下していることが明らかとなった。同様の結果は、NIPBL遺伝子に変異導入した293FTヒト培養細胞株においても得られており、逆に、BRD4のクロマチン結合阻害はコヒーシンローダーの結合に大きな変化をもたらさない。したがって、コヒーシンローダーはBrd4の上流で転写制御に寄与していることが示唆された。つまり、BRD4の結合低下とそれに伴う発生関連遺伝子群の発現変動が、コヒーシン病関連疾患の主要な原因であることが確認できた。
in vitroの解析からはコヒーシンがメディエーターによりリクルートされ、DSIF、NELF、TFIIEのリクルートに関与することが判明した。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (6件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 4件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 学会・シンポジウム開催 (6件)

  • [国際共同研究] トロント大学(カナダ)

    • 国名
      カナダ
    • 外国機関名
      トロント大学
  • [国際共同研究] オックスフォード大学/クリック研究所(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      オックスフォード大学/クリック研究所
  • [国際共同研究] カロリンスカ研究所(スウェーデン)

    • 国名
      スウェーデン
    • 外国機関名
      カロリンスカ研究所
  • [国際共同研究] CiB-CSIC(スペイン)

    • 国名
      スペイン
    • 外国機関名
      CiB-CSIC
  • [国際共同研究] フィラデルフィアこども病院(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      フィラデルフィアこども病院
  • [国際共同研究]

    • 他の国数
      3
  • [雑誌論文] Combined Cohesin-RUNX1 Deficiency Synergistically Perturbs Chromatin Looping and Causes Myelodysplastic Syndromes2020

    • 著者名/発表者名
      Ochi Yotaro、Kon Ayana、Sakata Toyonori,,,,Shirahige Katsuhiko、Suzuki Hiroshi I.、Ogawa Seishi
    • 雑誌名

      Cancer Discovery

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1158/2159-8290.CD-19-0982

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Comprehensive epigenome characterization reveals diverse transcriptional regulation across human vascular endothelial cells2019

    • 著者名/発表者名
      Nakato Ryuichiro,,,,,Shirahige Katsuhiko
    • 雑誌名

      Epigenetics & Chromatin

      巻: 12 ページ: -

    • DOI

      10.1186/s13072-019-0319-0

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Missense Mutations in NKAP Cause a Disorder of Transcriptional Regulation Characterized by Marfanoid Habitus and Cognitive Impairment2019

    • 著者名/発表者名
      Fiordaliso Sarah K.,,,,Shirahige Katsuhiko、Izumi Kosuke
    • 雑誌名

      The American Journal of Human Genetics

      巻: 105 ページ: 987~995

    • DOI

      10.1016/j.ajhg.2019.09.009

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Budding yeast Rif1 binds to replication origins and protects DNA at blocked replication forks2019

    • 著者名/発表者名
      Hiraga Shin‐ichiro、Monerawela Chandre、Katou Yuki、Shaw Sophie、Clark Kate RM、Shirahige Katsuhiko、Donaldson Anne D
    • 雑誌名

      EMBO reports

      巻: 20 ページ: -

    • DOI

      10.15252/embr.201948152

    • オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Transcriptional Regulation by Cohesin loader2019

    • 著者名/発表者名
      KATSUHIKO SHIRAHIGE
    • 学会等名
      EMBO Workshop on Organization of bacterial and eukaryotic genomes by SMC complexes
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Transcriptional Regulation by Cohesin loader2019

    • 著者名/発表者名
      KATSUHIKO SHIRAHIGE
    • 学会等名
      Chromosome dynamics 2019
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会・シンポジウム開催] 第19回日本蛋白質科学会年会 第71回日本細胞生物学会大会2019

  • [学会・シンポジウム開催] 第25回DNA複製・組換え・修復ワークショップ2019

  • [学会・シンポジウム開催] 第13回日本エピジェネティクス研究会年会2019

  • [学会・シンポジウム開催] Gordon Research Conferences ”Genome Architecture in Cell Fate and Disease”2019

  • [学会・シンポジウム開催] EMBO Workshop on Organization of bacterial and eukaryotic genomes by SMC complexes2019

  • [学会・シンポジウム開催] Chromosome dynamics 20192019

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公開日: 2021-01-27  

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