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2016 年度 実績報告書

数理解析に基づくMAPKシグナルと生命機能制御機構の解明

計画研究

研究領域数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解
研究課題/領域番号 16H06574
研究機関東京大学

研究代表者

武川 睦寛  東京大学, 医科学研究所, 教授 (30322332)

研究分担者 上野 匡  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (60462660)
石谷 隆一郎  東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (90361568)
研究期間 (年度) 2016-06-30 – 2021-03-31
キーワードシグナル伝達 / ストレス応答 / オミクス解析
研究実績の概要

ヒト細胞には、主に増殖因子によって活性化され細胞増殖に作用するERK経路と、様々な環境ストレスに応答して活性化され、細胞死やサイトカイン産生などに代表される細胞のストレス応答を担うp38/JNK経路という、複数のMAPK経路が存在する。細胞運命を決定して、生体の恒常性を維持するこれらMAPK経路の制御異常が、癌、神経変性疾患、自己免疫疾患、糖尿病などの難治性疾患の発症に密接に関与することが明らかにされている。しかしながら、MAPK経路の活性制御機構や疾患における制御異常の詳細には、未だ不明な点が多く残されており、その解明は疾病克服の観点からも重要であると思われる。本研究では、MAPKシグナル伝達経路を介した生命機能制御機構とその破綻がもたらす疾患発症機構の全容解明を目指して、数理解析の礎となる基盤データの取得を目的にMAPK関連分子のマルチオミクス解析を実施し、以下の結果を得た。1)ストレス応答MAPK(p38/JNK)経路のシグナル伝達に関与する複数の新規分子を同定し、これらの分子が、ストレスに対する様々な生体応答(アポトーシス、炎症性サイトカイン産生、細胞周期制御、中心体複製制御など)の調節に重要な役割を果たしていることを見出した。2)MAPK経路の活性化に伴って発現量が変化する分子のオミクス解析を実施し、複数の新規分子を同定することに成功した。3)ストレス応答MAPK経路の活性調節に関わる細胞質内構造体「ストレス顆粒」構成分子の探索を行い、様々なシグナル伝達分子が、ストレス刺激依存的に顆粒内に取り込まれることを見出した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上述の様にマルチオミクス解析を通して多数の知見が得られており、またMAPKシグナル伝達やストレス顆粒形成を介した細胞応答の制御に寄与する複数の新規遺伝子を同定することにも成功した。現在、これらの分子の機能解析を進めており、これまでに幾つかの有望な結果が得られている。

今後の研究の推進方策

上述の研究によって得られた知見を統合して、MAPK情報伝達ネットワークの数理解析を実施し、その時空間制御と生物学的アウトプット(増殖/死/免疫等)の調節機構を明らかにする。また、理論と実験を融合した研究の推進により、生体応答を高精度に予測し、細胞機能制御や疾患治療の鍵となる重要分子を抽出する基盤技術を確立する。

  • 研究成果

    (30件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (21件) (うち国際学会 4件、 招待講演 9件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] National Cancer Institute, NIH/Johns Hopkins University(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      National Cancer Institute, NIH/Johns Hopkins University
  • [国際共同研究] Jawaharlal Nehru University,(インド)

    • 国名
      インド
    • 外国機関名
      Jawaharlal Nehru University,
  • [雑誌論文] TIA1 oxidation inhibits stress granule assembly and sensitizes cells to stress-induced apoptosis.2016

    • 著者名/発表者名
      Arimoto-Matsuzaki K, Saito H and Takekawa M.
    • 雑誌名

      Nature Commun

      巻: 7 ページ: -

    • DOI

      10.1038/ncomms10252

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Genomic loss of DUSP4 contributes to the progression of intraepitherial neoplasm of pancreas to invasive carcinoma.2016

    • 著者名/発表者名
      Hijiya N, Tsukamoto Y, Nakada C, Tung NL, Kai T, Matsuura K, Shibata K, Inomata M, Uchida T, Tokunaga A, Amada K, Shirao K, Yamada Y, Mori H, Takeuchi I, Seto M, Aoki M, Takekawa M, and Moriyama M.
    • 雑誌名

      Cancer Res

      巻: 76 ページ: 2612-2625

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-15-1846

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Phos-tag SDS-PAGE method that effectively uses phosphoproteomic data for profiling the phosphorylation dynamics of MEK1.2016

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita E, Kinoshita-Kikuta E, Kubota Y, Takekawa M and Koike T.
    • 雑誌名

      Proteomics

      巻: 16 ページ: 1825-1836

    • DOI

      10.1002/pmic.201500494

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Detection and functional analysis of SUMO-modified MEK.2016

    • 著者名/発表者名
      Kubota Y and Takekawa M.
    • 雑誌名

      Methods in Molecular Biology

      巻: 1487 ページ: 99-111

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-6424-6_7

    • 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] MAPキナーゼ情報伝達経路の活性制御機構と疾患発症機構の解明2016

    • 著者名/発表者名
      武川睦寛
    • 雑誌名

      生物物理化学 電気泳動

      巻: 60 ページ: 7-10

    • DOI

      10.2198.electroph.60.7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ストレス顆粒形成によるストレス誘導アポトーシスの制御と活性酸素によるその破綻2016

    • 著者名/発表者名
      武川睦寛
    • 雑誌名

      生物物理化学 電気泳動

      巻: 60 ページ: s24

  • [学会発表] Aberrant post-translational modifications of the MEK MAPKK in cancer.2017

    • 著者名/発表者名
      Mutsuhiro Takekawa
    • 学会等名
      OIST seminar
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] MAPKシグナルおよびストレス顆粒形成による細胞機能の制御と疾患2017

    • 著者名/発表者名
      武川睦寛
    • 学会等名
      新学術領域「数理シグナル」第一回公開シンポジウム「数理シグナル」学術領域の創出
    • 招待講演
  • [学会発表] MCRIP1, a novel ERK substrate, mediates ERK-induced epigenetic gene silencing during epithelial-to-mesenchymal transition2016

    • 著者名/発表者名
      Mutsuhiro Takekawa
    • 学会等名
      15th Karolinska Institute Cancer Retreat
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ストレス顆粒形成によるストレス誘導アポトーシスの制御と活性酸素によるその破綻2016

    • 著者名/発表者名
      武川睦寛
    • 学会等名
      第67回日本電気泳動学会総会特別講演
    • 招待講演
  • [学会発表] 数理解析に基づくMAPKシグナルと生命機能制御機構の解明2016

    • 著者名/発表者名
      武川睦寛
    • 学会等名
      新学術領域「数理シグナル」計画班合同会議
    • 招待講演
  • [学会発表] TIA1 oxidation inhibits stress granule assembly and sensitizes cells to stress-induced apoptosis2016

    • 著者名/発表者名
      武川睦寛
    • 学会等名
      第一回RNA顆粒/RNAタンパク質複合体研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] フィードバック・リン酸化によるERKシグナルと発癌の制御2016

    • 著者名/発表者名
      武川睦寛
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] Dysregulation of cell signaling pathways in cancer2016

    • 著者名/発表者名
      武川睦寛
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会「がん研究入門コース1」
    • 招待講演
  • [学会発表] ストレス顆粒形成によるストレス応答の制御と疾患2016

    • 著者名/発表者名
      武川睦寛
    • 学会等名
      Science Medical Frontier Forum
    • 招待講演
  • [学会発表] The molecular mechanisms that maintain the numerical integrity of centrosomes2016

    • 著者名/発表者名
      Takanori Nakamura and Mutsuhiro Takekawa
    • 学会等名
      American Society of Cell Biology (ASCB) annual meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Functional analysis of feedback-phosphorylation of MKK4 by MAPKs2016

    • 著者名/発表者名
      Moriizumi Hisashi, Takanori Nakamura and Mutsuhito Takekawa
    • 学会等名
      IARU International Symposium on Aging, Longevity and Health
    • 国際学会
  • [学会発表] 膵上皮内癌が浸潤癌へ進展するメカニズムの解明2016

    • 著者名/発表者名
      守山正胤、泥谷直樹、塚本善之、柴田浩平、猪股雅史、森宣、白尾國昭、竹内一郎、瀬戸加大、青木正博、武川睦寛
    • 学会等名
      第27回日本消化器癌発生学会総会
  • [学会発表] Functional analysis of feedback-phosphorylation of MKK4 by MAPKs2016

    • 著者名/発表者名
      Moriizumi Hisashi, Takanori Nakamura and Mutsuhiro Takekawa
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] DUSP4の発現低下は膵上皮内癌から浸潤癌への進展に関与する2016

    • 著者名/発表者名
      Naoki Hijiya, Yoshiyuki Tsukamoto, Chisato Nakata, Tomoki Kai, Keiko Matsuura, Masafumi Inomata, Kuniaki Shirao, Hiromu Mori, Masao Seto, Masahiro Aoki, Mutsuhiro Takekawa, Masatsugu Moriyama
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] ストレス応答MAPK経路依存的に発現調節されるmiRNAの同定2016

    • 著者名/発表者名
      西住(渡海)紀子、中村貴紀、武川睦寛
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] 酵母Three Hybrid法による新規ERK基質分子の同定と生理機能の解明2016

    • 著者名/発表者名
      大江星菜, 久保田裕二、武川睦寛
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] フォスタグ技術とプロテオミクス情報を活用した細胞内MEK1リン酸化ダイナミクスのプロファイリング2016

    • 著者名/発表者名
      木下英司、木下恵美子、久保田裕二、武川睦寛、小池透
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] Comprehensive analysis of stress granule components2016

    • 著者名/発表者名
      Zizheng Li and Mutsuhiro Takekawa
    • 学会等名
      IMSUT G2 retreat
  • [学会発表] Identification of ERK-inducible long non-coding RNAs that are highly expressed in cancer2016

    • 著者名/発表者名
      Yuta Nakano and Mutshiro Takekawa
    • 学会等名
      IMSUT G2 retreat
  • [学会発表] Comprehensive analysis of stress granule components2016

    • 著者名/発表者名
      李 子政、武川睦寛
    • 学会等名
      第9回CBMS発表会
  • [学会発表] Molecular mechanism by which PLK4 is recruited to centrosomes2016

    • 著者名/発表者名
      杉崎 麻友、武川睦寛
    • 学会等名
      第9回CBMS発表会
  • [備考] 新学術領域「数理シグナル」ホームページ

    • URL

      http://math-signal.umin.jp/

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公開日: 2018-01-16   更新日: 2022-02-21  

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