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2020 年度 実績報告書

数理解析に基づくMAPKシグナルと生命機能制御機構の解明

計画研究

研究領域数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解
研究課題/領域番号 16H06574
研究機関東京大学

研究代表者

武川 睦寛  東京大学, 医科学研究所, 教授 (30322332)

研究分担者 上野 匡  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (60462660)
石谷 隆一郎  東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 特任教授 (90361568)
研究期間 (年度) 2016-06-30 – 2021-03-31
キーワードMAPK / シグナル伝達 / ERK / p38 / JNK / 酸化ストレス / がん
研究実績の概要

ヒト細胞には、主に増殖刺激によって活性化され細胞増殖に作用するERK経路と、様々な環境ストレス刺激に応答して生体のストレス応答を制御するp38/JNK経路という複数のMAPK経路が存在する。細胞運命を決定して、生体の恒常性維持を担うこれらMAPK経路の制御異常が、癌や自己免疫疾患、神経変性疾患、代謝性疾患を始めとする様々な難治性疾患の病因・病態に深く関与することが知られている。しかしながら、MAPK経路の活性制御機構や疾患におけるその破綻に関しては不明な点も多く、その解明は疾病克服の観点からも重要である。私達はこれまでに、MAPK経路による生命機能制御の全容解明を目指して、MAPKシグナル関連分子のオミクス解析を実施し、MAPKの基質分子や標的遺伝子を網羅的に同定してきた。また、MAPK経路の活性制御に関わる蛋白質複合体構成分子の同定も試みている。本研究では、MAPKシグナル関連分子の生理機能および疾患との関連を分子レベル・個体レベルで解明すると共に、数理科学やシステムズバイオロジーの研究手法を導入して生体の情報伝達ネットワークを統合的に理解し、生命機能制御の基本原理を抽出することを目標に研究を推進した。
本年度は、これまでに見出したストレス応答MAPK関連分子の時空間制御の分子機作を、数理解析により解明すると共に、その生理的意義について動物個体を用いた解析を実施し、ストレス適応に果たす役割を明らかにした。また、生体内の酸化/還元状態を感知して、p38/JNK経路の活性化を導く新たな酸化ストレスセンサーとして、MTK1を同定する事に成功した。一方、ERK経路に関しては、ERK経路の下流で発現誘導される特定の遺伝子が、抗癌剤に対する癌細胞の感受性を決定付ける重要な分子であることを見出した。即ち癌細胞が抗癌剤抵抗性を獲得する新たな分子メカニズムを解明することに成功した。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (23件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 2件、 招待講演 6件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] German Cancer Research Center(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      German Cancer Research Center
  • [国際共同研究] Johns Hopkins School of Medicine/MD Anderson Cancer Center(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Johns Hopkins School of Medicine/MD Anderson Cancer Center
  • [雑誌論文] Stress-responsive MTK1 SAPKKK serves as a redox sensor that mediates delayed and sustained activation of SAPKs by oxidative stress2020

    • 著者名/発表者名
      Matsushita Moe、Nakamura Takanori、Moriizumi Hisashi、Miki Hiroaki、Takekawa Mutsuhiro
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 6 ページ: -

    • DOI

      10.1126/sciadv.aay9778

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prohibitin-1 Contributes to Cell-to-Cell Transmission of Herpes Simplex Virus 1 via the MAPK/ERK Signaling Pathway2020

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Mizuki、Arii Jun、Takeshima Kosuke、Fukui Ayano、Shimojima Masayuki、Kozuka-Hata Hiroko、Oyama Masaaki、Minamitani Takeharu、Yasui Teruhito、Kubota Yuji、Takekawa Mutsuhiro、Kosugi Isao、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Mori Yasuko、Kawaguchi Yasushi
    • 雑誌名

      Journal of Virology

      巻: 95 ページ: -

    • DOI

      10.1128/JVI.01413-20

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cryo-EM structure of the volume-regulated anion channel LRRC8D isoform identifies features important for substrate permeation2020

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Ryoki、Numata Tomohiro、Kasuya Go、Yokoyama Takeshi、Nishizawa Tomohiro、Kusakizako Tsukasa、Kato Takafumi、Hagino Tatsuya、Dohmae Naoshi、Inoue Masato、Watanabe Kengo、Ichijo Hidenori、Kikkawa Masahide、Shirouzu Mikako、Jentsch Thomas J.、Ishitani Ryuichiro、Okada Yasunobu、Nureki Osamu
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 3 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s42003-020-0951-z

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Identification of PotentIn VivoAutotaxin Inhibitors that Bind to Both Hydrophobic Pockets and Channels in the Catalytic Domain2020

    • 著者名/発表者名
      Kawaguchi Mitsuyasu、Okabe Takayoshi、Okudaira Shinichi、Hama Kotaro、Kano Kuniyuki、Nishimasu Hiroshi、Nakagawa Hidehiko、Ishitani Ryuichiro、Kojima Hirotatsu、Nureki Osamu、Aoki Junken、Nagano Tetsuo
    • 雑誌名

      Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 63 ページ: 3188~3204

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.9b01967

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Crystal structure of Drosophila Piwi2020

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi Sonomi、Oe Akira、Nishida Kazumichi M.、Yamashita Keitaro、Kajiya Asako、Hirano Seiichi、Matsumoto Naoki、Dohmae Naoshi、Ishitani Ryuichiro、Saito Kuniaki、Siomi Haruhiko、Nishimasu Hiroshi、Siomi Mikiko C.、Nureki Osamu
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 11 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41467-020-14687-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Regulation of stress-induced apoptotic cell death by stress granule formation2021

    • 著者名/発表者名
      Mutsuhiro Takekawa
    • 学会等名
      OIST seminar
    • 招待講演
  • [学会発表] Spatio-temporal dynamics of SAPKK regulates cell fate decisions under stress conditions2020

    • 著者名/発表者名
      Mutsuhiro Takekawa
    • 学会等名
      JSPS Core-to-Core Program “Establishing International Research Network of Mathematical Oncology"
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Mathematical modeling of the recruitment of centriole biogenesis regulators to mother centrioles in the S-phase2020

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T, Nishizumi-Tokai N, Nakazawa T, Mori T, Suzuki T, Takekawa M
    • 学会等名
      JSPS Core-to-Core Program “Establishing International Research Network of Mathematical Oncology”
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ERKシグナル誘導遺伝子による細胞機能制御と発癌2020

    • 著者名/発表者名
      武川睦寛
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規酸化ストレスセンサー分子によるp38/JNKシグナルとサイトカイン産生の制御2020

    • 著者名/発表者名
      武川睦寛
    • 学会等名
      MBSJ2020、第43回日本分子生物学会年会ワークショップ
    • 招待講演
  • [学会発表] 数理解析に基づくMAPKシグナルと生命機能制御機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      武川睦寛
    • 学会等名
      令和2年度新学術領域研究数理シグナル領域推進会議
    • 招待講演
  • [学会発表] DNA損傷に応答するSAPKシグナル伝達機構の解析2020

    • 著者名/発表者名
      塩崎ゆかり、久保田裕二、武川睦寛
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] カスパーゼ依存的蛋白質切断によるERKシグナル抑制機構2020

    • 著者名/発表者名
      久保田裕二、武川睦寛
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 癌遺伝子によるストレス応答シグナル伝達経路の活性化機構の解析2020

    • 著者名/発表者名
      川瀧紗英子、久保田裕二、武川睦寛
    • 学会等名
      第20回東京大学生命科学シンポジウム
  • [学会発表] カスパーゼ依存的な蛋白質切断を介したERKシグナルの新規活性制御機構2020

    • 著者名/発表者名
      久保田裕二、武川睦寛
    • 学会等名
      第71回日本電気泳動学会総会
  • [学会発表] ERK経路の異常活性化により発現誘導される新規遺伝子の同定および機能解析2020

    • 著者名/発表者名
      高木祐輔、久保田裕二、武川睦寛
    • 学会等名
      第71回日本電気泳動学会総会
  • [学会発表] 発癌シグナルによる p38/JNK 経路活性化の分子機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      川瀧紗英子、久保田裕二、武川睦寛
    • 学会等名
      第71回日本電気泳動学会総会
  • [学会発表] ストレス顆粒の新規構成因子およびその生理機能の解析2020

    • 著者名/発表者名
      吉岡 大介、中村 貴紀、武川 睦寛
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] Elucidation of the molecular mechanism underlying oncogene-induced activation of the p38 and JNK pathways2020

    • 著者名/発表者名
      Saeko Kawataki, Yuji Kubota, Mutsuhiro Takekawa
    • 学会等名
      G2 plus Retreat
  • [備考] 分子シグナル制御分野ホームページ

    • URL

      https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/dcsmm/DCSMM/index.html

  • [備考] 新学術領域研究「数理シグナル」ホームページ

    • URL

      http://math-signal.umin.jp/

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公開日: 2021-12-27  

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