炎症細胞社会における臓器脂質の量的質的変容がもたらす炎症と線維化の機序と予防戦略

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 予防を科学する炎症細胞社会学
• 研究課題/領域番号: 17H06395
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
• 研究分担者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679) ; 中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2022-03-31
• キーワード: 慢性炎症 / CREBH / ChREBP / 動脈硬化 / 非アルコール性脂肪肝

研究実績の概要

脂質代謝調節転写因子であるCREBHは脂質代謝改善の方向へ遺伝子発現を調整することを我々は明らかにしてきた。本年度ではCREBHの動脈硬化における機能について解析を行った。動脈硬化モデルマウスであるLDLR KOマウスとCREBH全身ノックアウト(KO)、肝臓特異的(LKO)・小腸特異的(IKO)・肝臓/小腸(DKO)ノックアウトマウスを交配した。CREBHが欠損するすべてのマウスで動脈硬化が進展した。肝臓では脂質合成が、小腸では脂質吸収に異常があるため、脂質代謝異常が生じたと推察している。さらにCREBHの標的であるFGF21との関連を評価するため、CREBH肝臓過剰発現(Tg)マウス、FGF21 KOマウス、LDLR KOマウスを交配した。CREBH Tgマウスでは著しく動脈硬化病巣の減少が観察できる。FGF21を欠損させたCREBH Tg FGF21 KOマウスでも病態改善効果は維持された。つまり、FGF21以外にも病態を改善するメカニズムの存在が示唆された。現在、このメカニズムを明らかにするため、検証を続けている。
糖代謝におけるCREBHの機能を検証するために、高フルクトース食を負荷し非アルコール性脂肪肝への影響を検討した。CREBH KOマウスでは脂肪肝を誘導するのではなく、肝障害が惹起された。この際、糖代謝(同化)に機能する転写因子ChREBPの発現が低下していた。ChREBPもFGF21を制御する分子の一つであり、フルクトースが誘導するFGF21上昇はChREBPが律速となっている。本研究でフルクトースによるFGF21の上昇もCREBHが制御するとともに、ChREBPの活性もCREBHが制御することを新たに見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

CREBHの動脈硬化、非アルコール性脂肪肝における機能について論文報告できるまでの解析が終了している。
Elovl6やSREBP-1切断酵素についての解析も順調な解析ができている。

今後の研究の推進方策

今回報告した成果について、論文報告できるよう取りまとめる。
SREBP-1の新規活性制御機構に関わる切断酵素を同定しおり、そのメカニズムを検証していく。
Elovl6では肝臓特異的KOマウスで生じる肝臓におけるインスリン抵抗性の改善メカニズムについて解析を行っていく。

研究成果

• [雑誌論文] Octacosanol and policosanol prevent high-fat diet-induced obesity and metabolic disorders by activating brown adipose tissue and improving liver metabolism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sharma R, Matsuzaka T, Kaushik MK, Sugasawa T, Ohno H, Wang Y, Motomura K, Shimura T, Okajima Y, Mizunoe Y, Ma Y, Saber ZM, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Aita Y, Han SI, Takeuchi Y, Yahagi N, Miyamoto T, Sekiya M, Nakagawa Y, Shimano H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9(1) ページ: 5169
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41631-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptome network analysis identifies protective role of the LXR/SREBP-1c axis in murine pulmonary fibrosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shichino S, Ueha S, Hashimoto S, Otsuji M, Abe J, Tsukui T, Deshimaru S, Nakajima T, Kosugi-Kanaya M, Shand FH, Inagaki Y, Shimano H, Matsushima K.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 4(1) ページ: 122163
  • DOI: 10.1172/jci.insight.122163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elovl6 regulates mechanical damage-induced keratinocyte death and skin inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Matsuzaka T, Tahara-Hanaoka S, Shibuya K, Shimano H, Nakahashi-Oda C, Shibuya A.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 9(12) ページ: 1181
  • DOI: 10.1038/s41419-018-1226-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α (PPARα) Agonist Pemafibrate Protects against Diet-Induced Obesity in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki M, Nakagawa Y, Oishi A, Han SI, Wang Y, Kumagai K, Ohno H, Mizunoe Y, Iwasaki H, Sekiya M, Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19(7) ページ: E2148.
  • DOI: 10.3390/ijms19072148.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transgenic Mice Overexpressing SREBP-1a in Male ob/ob Mice Exhibit Lipodystrophy and Exacerbate Insulin Resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno H, Matsuzaka T, Tang N, Sharma R, Motomura K, Shimura T, Satoh A, Han SI, Takeuchi Y, Aita Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sekiya M, Nakagawa Y, Sone H, Yahagi N, Yamada N, Higami Y, Shimano H.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 159(6) ページ: 2308-2323
  • DOI: 10.1210/en.2017-03179.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular association model of PPARα and its new specific and efficient ligand, pemafibrate: Structural basis for SPPARMα. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Takei K, Arulmozhiraja S, Sladek V, Matsuo N, Han SI, Matsuzaka T, Sekiya M, Tokiwa T, Shoji M, Shigeta Y, Nakagawa Y, Tokiwa H, Shimano H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 499(2) ページ: 239-245
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.135
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Saturated Fatty Acids Undergo Intracellular Crystallization and Activate the NLRP3 Inflammasome in Macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Karasawa T, Kawashima A, Usui-Kawanishi F, Watanabe S, Kimura H, Kamata R, Shirasuna K, Koyama Y, Sato-Tomita A, Matsuzaka T, Tomoda H, Park SY, Shibayama N, Shimano H, Kasahara T, Takahashi M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 38(4) ページ: 744-756
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.310581
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic modulation of Fgf21 in the perinatal mouse liver ameliorates diet-induced obesity in adulthood. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuan X, Tsujimoto K, Hashimoto K, Kawahori K, Hanzawa N, Hamaguchi M, Seki T, Nawa M, Ehara T, Kitamura Y, Hatada I, Konishi M, Itoh N, Nakagawa Y, Shimano H, Takai-Igarashi T, Kamei Y, Ogawa Y
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9(1) ページ: 636
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03038-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 筑波大学 医学医療系 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/