活性酸素シグナルの転写制御機構の解明

2012 年度 研究成果報告書

• 研究領域: 活性酸素のシグナル伝達機能
• 研究課題/領域番号: 20117010
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 伊東 健 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10323289)
• 研究分担者: 佐藤 拓己 岩手大学, 工学部, 准教授 (10300831)
• 連携研究者: 三村 純正 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60344884) ; 丸山 敦史 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10431438)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2012
• キーワード: 活性酸素 / Nrf2 / ストレス応答

研究概要

活性酸素に応答する転写調節機構およびその病態制御における役割を明らかにするために、Nrf2を中心に解析した。結果、Nrf2相互作用因子として、KAP1、GCN1L1、ATF4を同定し、各因子がNrf2と協調的に働いて酸化ストレス防御に重要な役割を果たすことを明らかにした。また、高脂肪食誘導性動脈硬化症マデルマウスを用いて、Nrf2は動脈硬化症後期病巣において病巣形成を促進することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Nrf2 activation is associated with Z-DNA formation in the human HO-1 promoter (2013)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A, Mimura J, Harada N, Itoh K
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: (in press)
  • DOI: doi:10.1093/nar/gkt243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carnosic acid suppresses the production of amyloid-β 1-42 by inducing the metalloprotease gene TACE/ADAM17 in SH-SY5Y human neuroblastoma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Meng P, Yoshida H, Matsumiya T, Imaizumi T, Tanji K, Xing F, Hayakari R, Dempoya J, Tatsuta T, Aizawa-Yashiro T, Mimura J, Kosaka K, Itoh K, Satoh K
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 75 ページ: 4-102
  • DOI: doi:10.1016/j.neures.2012.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap1 is localized in neuronal and glial cytoplasmic inclusions in various neurodegenerative diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Maruyama A, Odagiri S, Mori F, Itoh K, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 72 ページ: 18-28
  • DOI: doi: 10.1097/NEN.0b013e31827b5713
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 in bone marrow-derived cells positively contributes to the advanced stage of atherosclerotic plaque formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Ito K, Hosoya T, Mimura J, Maruyama A, Noguchi N, Yagami KI, Morito N, Takahashi S, Maher JM, Yamamoto M, Itoh K
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 53 ページ: 2256-2262
  • DOI: doi:10.1016/j.freeradbiomed.2012.10.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 inhibits hepatic iron accumulation and counteracts oxidative stress-induced liver injury in nutritional steatohepatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Warabi E, Sugimoto H, Horie M, Tokushige K, Ueda T, Harada N, Taguchi K, Hashimoto E, Itoh K, Ishii T, Utsunomiya H, Yamamoto M, Shoda J
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47 ページ: 924-935
  • DOI: doi:10.1007/s00535-012-0552-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation of the KEAP1 gene promoter region in human colorectal cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Hanada N, Takahata T, Zhou Q, Ye X, Sun R, Itoh J, Ishiguro A, Kijima H, Mimura J, Itoh K, Fukuda S, Saijo Y
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 12 ページ: 66
  • DOI: doi:10.1186/1471-2407-12-66
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms for the regulation of Nrf2-mediated cell proliferation in non-small-cell lung cancers (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamadori T, Ishii Y, Homma S, Morishima Y, Kurishima K, Itoh K, Yamamoto M, Minami Y, Noguchi M, Hizawa N
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 ページ: 4768-4777
  • DOI: doi:10.1038/onc.2011.628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syinpilin 1-binding protein NUB1 is colocalized with nonfibrillar, proteinase K-resistant・-synuclein in presynapses in Lewy Body disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Mori F, Kito K, Kakita A, Mimura J, Itoh K, Takahashi H, Kamitani T, Wakabayashi K
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 70 ページ: 879-889
  • DOI: doi:10.1097/NEN.0b013e3182303745
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 regulates NGF mRNA induction by carnosic acid in T98G glioblastoma cells and normal human astrocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Mimura J, Kosaka K, Maruyama A, Satoh T, Harada N, Yoshida H, Satoh K, Yamamoto M, Itoh K
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 50 ページ: 209-217
  • DOI: doi:10.1093/jb/mvr065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 degron-fused reporter system: a new tool for specific evaluation of Nrf2 inducers (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Y, Katsuoka F, Itoh K, Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16 ページ: 406-415
  • DOI: doi:10.1111/j.1365-2443.2011.01496.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Novel Nrf2-interacting factor KAP1 regulates susceptibility to oxidaive stress by promoting the Nrf2-mediated cytoprotective response (2011)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A, Nishikawa K, Kawatani Y, Mimura J, Hosoya T, Harada N, Yamamato M and Itoh K
  • 雑誌名: Biochemical J 巻: 436 ページ: 387-397
  • DOI: doi:10.1042/BJ20101748
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Nrf2 in Host Defense against Influenza in Cigarette Smoke-Exposed Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yageta Y, Ishii Y, Morishima Y, Masuko H, Ano S, Yamadori T, Itoh K, Takeuchi K, Yamamoto M, Hizawa N
  • 雑誌名: J Virology 巻: 85 ページ: 4679-4690
  • DOI: doi:10.1128/JVI.02456-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 regulates ferroportin 1-mediated iron efflux and counteracts lipopolysaccharide-induced ferroportin 1 mRNA suppression in macrophages (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Kanayama M, Maruyama A, Yoshida A, Tazumi K, Hosoya T, Mimura J, Toki T, Maher JM, Yamamoto M, Itoh K
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: 508 ページ: 101-109
  • DOI: doi:10.1016/j.abb.2011.02.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Edaravone and carnosic acid synergistically enhance the expression of nerve growth factor in human astrocytes under hypoxia/reoxygenation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida H, Mimura J, Imaizumi T, Matsumiya T, Ishikawa A, Metoki N, Tanji K, Ota K, Hayakari R, Kosaka K, Itoh K, Satoh K
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 69 ページ: 291-298
  • DOI: doi:10.1016/j.neures.2010.12.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] p122 protein enhances intracellular calcium increase to acetylcholine: its possible role in the pathogenesis of coronary spastic angina (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Osanai T, Tomita H, Sasaki S, Maruyama A, Itoh K, Homma Y, Okumura K
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 30 ページ: 1968-1975
  • DOI: doi:10.1161/ATVBAHA.110.203083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aggressive mammary carcinoma progression in Nrf2 knockout mice treated with 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (2010)
  • 著者名/発表者名: Becks L, Prince M, Burson H, Christophe C, Broadway M, Itoh K, Yamamoto M, Mathis M, Orchard E, Shi R, McLarty J, Pruitt K, Zhang S, Kleiner-Hancock HE
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 10 ページ: 540
  • DOI: doi:10.1186/1471-2407-10-540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between radiosensitivity and Nrf2 target gene expression in human hematopoieic stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Takahashi K, Monzen S, Yamamoto H, Mruyama A, Itoh K, Kashiwakura I
  • 雑誌名: Radiat Res 巻: 174 ページ: 177-184
  • DOI: doi:10.1667/RR2146.1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of SLC11A2 Expression Is Essential to Maintain Duodenal Integrity During Dietary Iron Overload (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirase T, Mori K, Okazaki Y, Itoh K, Yamamoto M, Tabuchi M, Kishi F, Jiang L, Akatsuka S, Nakao K, Toyokuni S
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 177 ページ: 677-685
  • DOI: doi:10.2353/ajpath.2010.090823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of the Transcription Factor Nrf2 Promotes Ischemia-Induced Neovascularization by Enhancing the Inflammatory Response (2010)
  • 著者名/発表者名: Ichihara S, Yamada Y, Liu F, Murohara T, Itoh K, Yamamoto M, Ichihara G
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 30 ページ: 1553-1561
  • DOI: doi: 10.1161/ATVBAHA.110.204123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of the negative regulator of Nrf2, Keap1: A historical overview (2010)
  • 著者名/発表者名: Itoh K, Mimura J, Yamamoto M
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal 巻: 120 ページ: 145-154
  • DOI: doi:10.1089/ars.2010.3222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased susceptibility of Nrf2 null mice to 1-bromopropane-induced hepatotoxicity (2010)
  • 著者名/発表者名: Liu F, Ichihara S, Valentine WM, Itoh K, Yamamoto M, Mohideen SS, Kitoh J, Ichihara G
  • 雑誌名: Toxicol Sci 巻: 115 ページ: 596-606
  • DOI: doi:10.1093/toxsci/kfq075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteinase K-resistant alpha-synuclein is deposited in presynapses in human Lewy body disease and A53T alpha-synuclein transgenic mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Mori F, Mimura J, Itoh K, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 120 ページ: 145-154
  • DOI: doi:10.1007/s00401-010-0676-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of AhR signaling pathway is associated with the downregulation of UDP-glucuronosyltransferases during BBN-induced urinary bladder carcinogenesis in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Iida K, Mimura J, Itoh K, Ohyama C, Fujii-Kuriyama Y, Shimazui T, Akaza H and Yamamoto M
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 147 ページ: 353-360
  • DOI: doi: 10.1093/jb/mvp169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Nrf2 and p62/ZIP in the neurite outgrowth by carnosic acid in PC12h cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kosaka K, Mimura J, Itoh K, Satoh T, Shimojo Y, Kitajima C, Maruyama A, Yamamoto M, Shirasawa T
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 147 ページ: 73-81
  • DOI: doi:10.1093/jb/mvp149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heavy ion beam irradiation regulates the mRNA expression in megakaryocytopoiesis from human hematopoietic stem/progenitor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Monzen S, Takahashi K, Yoshino H, Kasai-Eguchi K, Abe Y, Maruyama A, Itoh K, Kashiwakura I
  • 雑誌名: Radiat Res (Tokyo) 巻: 50 ページ: 477-486
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19628925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lansoprazole, a proton pump inhibitor, mediates anti-inflammatory effect in gastric mucosal cells through the induction of heme oxygenase-1 via activation of NF-E2-related factor 2 and oxidation of kelch-like ECH-associating protein 1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Naito Y, Okada H, Ishii T, Mizushima K, Akagiri S, Adachi S, Handa O, Kokura S, Ichikawa H, Itoh K, Yamamoto M, Matsui H, Yoshikawa T
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 331 ページ: 255-264
  • DOI: doi:10.1124/jpet.109.152702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of Nrf2 in keratinocyte protection from UVA by quercetin (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Warabi E, Yanagawa T, Ma D, Itoh K, Ishii Y, Kawachi Y, Ishii T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 387 ページ: 109-114
  • DOI: doi:10.1016/j.bbrc.2009.06.136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 enhances cell proliferation and resistance to anticancer drugs in human lung cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Homma S, Ishii Y, Morishima Y, Yamadori T, Matsuno Y, Haraguchi N, Kikuchi N, Satoh H, Sakamoto T, Hizawa N, Itoh K, Yamamoto M
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 15 ページ: 3423-3432
  • DOI: doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-2822
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription factor Nrf2 mediates an adaptive response to sulforaphane that protects fibroblasts in vitro against the cytotoxic effects of electrophiles, peroxides and redox-cycling agents (2009)
  • 著者名/発表者名: Higgins LG, Kelleher MO, Eggleston IM, Itoh K, Yamamoto M, Hayes JD
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol 巻: 237 ページ: 267-280
  • DOI: doi:10.1016/j.taap.2009.03.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap1/Nrf2 system regulates neuronal survival as revealed through study of keap1 gene-knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Harada N, Hosoya T, Tohyama K, Yamamoto M, Itoh K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 380 ページ: 298-302
  • DOI: doi:10.1016/j.bbrc.2009.01.063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of citrus coumarins on carcinogen-detoxifying enzymes in Nrf2 knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Prince M, Li Y, Childers A, Itoh K, Yamamoto M, Kleiner HE
  • 雑誌名: Toxicol Lett 巻: 185 ページ: 180-186
  • DOI: doi:10.1016/j.toxlet.2008.12.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperglycemia induces oxidative and nitrosative stress and increases renal functional impairment in Nrf2-deficient mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoh K, Hirayama A, Ishizaki K, Yamada A, Takeuchi M, Yamagishi S, Morito N, Nakano T, Ojima M, Shimohata H, Itoh K, Takahashi S, Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 13 ページ: 1159-1170
  • DOI: doi:10.1111/j.1365-2443.2008.01234.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 regulates the alternative first exons of CD36 in macrophages through specific antioxidant response elements (2008)
  • 著者名/発表者名: Maruyama A, Tsukamoto S, Nishikawa K, Yoshida A, Harada N, Motojima K, Ishii T, Nakane A, Yamamoto M, Itoh K
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: 477 ページ: 139-145
  • DOI: doi:10.1016/j.abb.2008.06.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap1 Regulates the Constitutive Expression of GST A1 during Differentiation of Caco-2 Cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kusano Y, Horie S, Shibata T, Satsu H, Shimizu M, Hitomi E, Nishida M, Kurose H, Itoh K, Kobayashi A, Yamamoto M, Uchida K
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 47 ページ: 6169-77
  • DOI: doi:10.1021/bi800199z
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Possible Role of Nrf2 in Prevention of Renal Oxidative Damage by Ferric Nitrilotriacetate (2008)
  • 著者名/発表者名: Kanki K, Umemura T, Kitamura Y, Ishii Y, Kuroiwa Y, Kodama Y, Itoh K, Yamamoto M, Nishikawa A, Hirose M
  • 雑誌名: Toxicol Pathol 巻: 36 ページ: 353-361
  • DOI: doi:10.1177/0192623307311401
  • 査読あり
• [学会発表] アミノ酸飢餓応答因子GCN1L1によるNrf2活性制御機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊東健、他
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)
  • 年月日: 20121214-16
• [学会発表] Nrf2 in the bone marrow-derived cells is essential for the high-fat diet induced atherosclerotic plaque formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ken Itoh, et al.
  • 学会等名: 37^<th> FEBS meeting
  • 発表場所: Seville Conference and Exhibition Center (Seville, Spain)
  • 年月日: 20120904-09
• [学会発表] Nrf2 in the bone marrow-derived cells contributes to the high-fat diet induced atherosclerotic plaque formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ken Itoh, et al.
  • 学会等名: THE 33^<RD> NAITO CONFERENCE ON Oxygen Biology: Hypoxia, Oxidative Stress and Diseases
  • 発表場所: CHATERAISE Gateaux Kingdom SAPPORO, Sapporo
  • 年月日: 20120626-29
• [学会発表] Nrf2 in the bone marrow-derived cells is essential for the high-fat diet induced atherosclerotic plaque formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ken Itoh, et al.
  • 学会等名: UK-Japan Research Symposium Molecular Mechanisms of Stress Response in Disease
  • 発表場所: Science Information Center, Tsukuba
  • 年月日: 20120406-07
• [学会発表] The role of ribosome intera-cting protein GCN1L1 in oxidative stress-mediated Nrf2 activation. International symposium 2012 on Signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Ken Itoh
  • 学会等名: Function of Reactive Oxygen Species
  • 発表場所: Kyushu University Station-I for Collaboration Research (Fukuoka)
  • 年月日: 2012-12-17
• [学会発表] Redox-sensitive transcription factor Nrf2 regulates Fpn1-mediated iron efflux and counteracts LPS-mediated Fpn1 mRNA suppression (2011)
  • 著者名/発表者名: Ken Itoh
  • 学会等名: 36^<th> FEBS CONGRESS Biochemistry for Tomorrow's Medicine
  • 発表場所: Torino Italy
  • 年月日: 20110625-26
• [学会発表] Nrf2はヒトHO-1遺伝子プロモーター領域のZ-DNA形成を誘導する (2010)
  • 著者名/発表者名: 丸山 敦史、伊東 健
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] Role of Nrf2 in the Neurotropic Action of Electrophiles (2010)
  • 著者名/発表者名: Ken Itoh
  • 学会等名: The 9^<th> International Symposium on 'Recent Trends in Pharmaceutical Sciences', February 4 2010
  • 発表場所: Institute for Drug Research Yeungnam University, Gyeongsan, Korea
  • 年月日: 2010-02-04
• [学会発表] Nrf2経路を介した活性酸素シグナル制御機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 伊東 健
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、神戸
  • 年月日: 20091021-24
• [学会発表] Nrf2 co-activator for HO-1 gene regulation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ken Itoh
  • 学会等名: 6^<th> International Congress on Heme Oxygenases
  • 発表場所: Miami Beach, Florida, USA
  • 年月日: 20090930-1004
• [学会発表] Role of Nrf2 in neural protection and differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ken Itoh
  • 学会等名: SFRR International Free Radical School in Japan, 2009
  • 発表場所: JOETSU KOKUSAI SKI RESORT, Echigoyuzawa
  • 年月日: 20090902-06
• [学会発表] Elucidation of Nrf2-mediated Transactivation Mechanisms (2009)
  • 著者名/発表者名: Ken Itoh
  • 発表場所: Gonryo-kaikan in Tohoku University, Sendai
  • 年月日: 20090209-11
• [学会発表] Nrf2-HO-1経路の制御機構と生理機能 (2009)
  • 著者名/発表者名: 伊東 健
  • 学会等名: 第6回Heme Oxygenase研究フオーラム
  • 発表場所: 京都府立大学・青蓮会館、京都
  • 年月日: 2009-08-28
• [学会発表] Specific roles of BRG1 and actin-related motif in Nrf2 mediated heme oxygenase-1 induction (2008)
  • 著者名/発表者名: Ken Itoh, et al.
  • 学会等名: BMB2008
  • 発表場所: Port Island KOBE, Kobe
  • 年月日: 2008-12-11
• [備考]
  • URL: http://www.med.hirosaki-u.ac.jp/~admed/department/index.html