| 研究領域 | 血管ー神経ワイヤリングにおける相互依存性の成立機構 |
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| 研究課題/領域番号 |
22122005
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
榎本 秀樹 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00360511)
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| 研究期間 (年度) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | 腸管神経系 / 神経堤細胞 / 細胞移動 / 神経栄養因子 / 血管発生 / ライブセルイメージング |
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| 研究実績の概要 |
腸管神経系は、神経前駆細胞が腸管壁を移動しながら腸管全長にわたって覆うことにより形成される。我々は、発生過程で腸管が一過性にヘアピン状に折れ曲がる時期に、神経前駆細胞が血管を足場に小腸から大腸へ近道移動することを発見した。この近道移動する前駆細胞は、大腸の神経系の主要な構成細胞であり、近道移動の障害が大腸末端での神経細胞の欠損（ヒルシュスプルング病）の誘因になる可能性を疾患モデルマウスを用いて明らかにした。また、近道移動に必要なシグナルとして神経栄養因子GDNFを同定した。さらに、ケモカイン受容体CXCR4欠損マウスでは近道移動が障害され、これは血管発生障害による非細胞自律性の表現形であることを見出した（以上、Nature Neuroscience誌に報告）。本年度は、血管由来の近道移動関連因子の探索を遺伝子発現プロファイリングにて行った。現在、候補遺伝子の機能解析に向けてin situ hybridizationなどでの組織解析を計画中である。また、腸管神経系を先天的に欠損するヒルシュスプルング病モデルマウスにおいて、近道移動する細胞が減少するが、この細胞の分化状態などを詳細に解析した。さらに、腸管神経前駆細胞においてGDNFシグナルがどのように伝達されるかを解明するために、GDNFシグナル受容体であるRETの細胞内局在と輸送を生体レベルで解析出来る遺伝子改変マウスを作成した。このマウスの組織解析により、RET受容体は膜に局在するのみでなく、細胞内を活発に小胞輸送されていることが明らかになった。また、小胞輸送されるRETはGDNFと結合した形で輸送されること、輸送を障害すると神経前駆細胞の移動能が障害されることも明らかとなった。今後、このシステムを応用して、近道移動する神経前駆細胞におけるRETの細胞内局在や輸送について解析を進めて行く予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
予定していた解析やイメージングに用いるマウス作成および解析は滞りなく進行している。血管ー神経前駆細胞のライブイメージング解析において、器官培養下では血流が遮断され血管内皮細胞が正常発生しない可能性が浮上し、このデータは取得可能であったものの慎重に扱う必要があることが明らかとなった。
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| 今後の研究の推進方策 |
血管由来近道移動制御シグナルの同定のために、遺伝子発現プロファイルに基づいた候補遺伝子の解析を進める。また、RET受容体可視化マウスを用いて前駆細胞の近道移動とそれ以外の移動様式におけるRETの局在や輸送の違いについて解析を進める。
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