タンパク分解系障害による脳内環境変調と神経変性メカニズム

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 23111002
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高橋 良輔 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90216771)
• 研究分担者: 漆谷 真 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60332326)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 脳神経疾患 / 神経科学 / 遺伝子 / 内科 / トランスレーショナルリサーチ

研究実績の概要

1)ゴーシェ病の原因遺伝子であるGBAの変異は、孤発性PDの強力な遺伝的リスクであることが知られている。本研究ではGBA欠失メダカを作製し、その表現型を解析した。同変異メダカは２ヵ月齢で回転する異常行動を示し、５ヵ月齢までに死亡した。脳の病理学的な解析では、非選択的な神経細胞脱落と神経炎症を認めた。また、神経細胞においてリソソームの異常とオートファゴソームの蓄積を伴った軸索の腫脹を認め、後者に一致してα-シヌクレインの蓄積を認めた。以上から、同変異体におけるα-シヌクレイン蓄積の病態としてオートファジー・リソソーム経路の障害や軸索輸送の障害の関与を考えた。これらの結果は、GBA欠失メダカが新規の神経型ゴーシェ病モデルとして、またPDの病態解明において、今後の研究に有用である可能性を示した（Uemura N et al., PLoS Genetics 2015）。
2)我々は運動ニューロン特異的なRpt3欠損マウス(Rpt3-CKOマウス)を確立している。Rpt3-CKOマウスはUPSの破綻から運動ニューロン死を起こすが、この病態機序の解明を目的としてRpt3-CKOマウスの運動ニューロンをレーザーマイクロダイセクションで切り取り、マイクロアレイによる解析を行った。マイクロアレイによる比較解析と組織免疫染色により、Rpt3-CKOマウスでストレス応答分子であるNdrg1の発現増加が示唆された。同様に、組織免疫染色により家族性ALSモデルマウスである変異SOD1過剰発現マウスにおいてNdrg1の発現増加が観察された。Ndrg1は同じ神経変性疾患であるシャルコー・マリー・トゥース病の原因遺伝子としても知られており、またNdrg1欠損マウスは神経障害を引き起こすことから、Ndrg1の発現誘導はニューロンにとって保護的に働いていることが予想された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Network specific change in white matter integrity in mesial temporal lobe epilepsy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imamura H, Matsumoto R, Takaya S, Nakagawa T, Shimotake A, Kikuchi T, Sawamoto N, Kunieda T, Mikuni N, Miyamoto S, Fukuyama H, Takahashi R, Ikeda A.
  • 雑誌名: Epilepsy Res. 巻: 120 ページ: 65-72
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2015.12.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CUL2-mediated clearance of misfolded TDP-43 is paradoxically affected by VHL in oligodendrocytes in ALS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Tamaki Y, Ayaki T, Shodai A, Kaji S, Morimura T, Banno Y, Nishitsuji K, Sakashita N, Maki T, Yamashita H, Ito H, Takahashi R, Urushitani M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 19118
  • DOI: 10.1038/srep19118.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cells in Parkinson's disease: scientific and clinical challenges. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xiao B, Ng HH, Takahashi R, Tan EK.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg 巻: 0 ページ: 0
  • DOI: 10.1136/jnnp-2015-312036.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Benign adult familial myoclonus epilepsy is a progressive disorder: no longer idiopathic generalized epilepsy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hitomi T, Kobayashi K, Sakurai T, Ueda S, Jingami N, Kanazawa K, Matsumoto R, Takahashi R, Ikeda A.
  • 雑誌名: Epileptic Disord. 巻: 18(1) ページ: 67-72
  • DOI: 10.1684/epd.2016.0807.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Idiopathic normal pressure hydrocephalus has a different cerebrospinal fluid biomarker profile from Alzheimer's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jingami N, Asada-Utsugi M, Uemura K, Noto R, Takahashi M, Ozaki A, Kihara T, Kageyama T, Takahashi R, Shimohama S, Kinoshita A.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 45(1) ページ: 109-115
  • DOI: 10.3233/JAD-142622.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Task-specific brain reorganization in motor recovery induced by a hybrid-rehabilitation combining training with brain stimulation after stroke. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koganemaru S, Sawamoto N, Aso T, Sagara A, Ikkaku T, Shimada K, Kanematsu M, Takahashi R, Domen K, Fukuyama H, Mima T.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: 92 ページ: 29-38
  • DOI: 10.1016/j.neures.2014.10.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct Exploration of the Role of the Ventral Anterior Temporal Lobe in Semantic Memory: Cortical Stimulation and Local Field Potential Evidence From Subdural Grid Electrodes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimotake A, Matsumoto R, Ueno T, Kunieda T, Saito S, Hoffman P, Kikuchi T, Fukuyama H, Miyamoto S, Takahashi R, Ikeda A, Lambon Ralph MA.
  • 雑誌名: Cereb Cortex 巻: 25(10) ページ: 3802-17
  • DOI: 10.1093/cercor/bhu262.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT1 attenuates severe ischemic damage by preserving cerebral blood flow. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Okamoto Y, Nagatsuka K, Takahashi R, Kalaria RN, Kinoshita M, Ihara M.
  • 雑誌名: Neuroreport. 巻: 26(3) ページ: 113-117
  • DOI: 10.1097/WNR.0000000000000308.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible induction of multiple seizure foci due to parietal tumour and anti-NMDAR antibody. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto R, Mikuni N, Tanaka K, Usami K, Fukao K, Kunieda T, Takahashi Y, Miyamoto S, Fukuyama H, Takahashi R, Ikeda A.
  • 雑誌名: Epileptic Disord. 巻: 17(1) ページ: 89-94
  • DOI: 10.1684/epd.2015.0725.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkinson's disease patients showed delayed awareness of motor intention. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tabu H, Aso T, Matsuhashi M, Ueki Y, Takahashi R, Fukuyama H, Shibasaki H, Mima T.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: 95 ページ: 74-77
  • DOI: 10.1016/j.neures.2015.01.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Viable neuronopathic Gaucher disease model in Medaka (Oryzias latipes) displays axonal accumulation of alpha-synuclein. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uemura N, Koike M, Ansai S, Kinoshita M, Ishikawa-Fujiwara T, Matsui H, Naruse K, Sakamoto N, Uchiyama Y, Todo T, Takeda S, Yamakado H, Takahashi R
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 11(4) ページ: e1005065
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005065.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk Factors for Infective Complications with Long-Term Subdural Electrode Implantation in Patients with Medically Intractable Partial Epilepsy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Kunieda T, Inano R, Sawada M, Yamao Y, Kikuchi T, Matsumoto R, Ikeda A, Takahashi R, Mikuni N, Takahashi J, Miyamoto S.
  • 雑誌名: World Neurosurg. 巻: 84(2) ページ: 320-326
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2015.03.048.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential interactions between pericytes and oligodendrocyte precursor cells in perivascular regions of cerebral white matter. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maki T, Maeda M, Uemura M, Lo EK, Terasaki Y, Liang AC, Shindo A, Choi YK, Taguchi A, Matsuyama T, Takahashi R, Ihara M, Arai K.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 597 ページ: 164-169
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.04.047.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different Mode of Afferents Determines the Frequency Range of High Frequency Activities in the Human Brain: Direct Electrocorticographic Comparison between Peripheral Nerve and Direct Cortical Stimulation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Matsumoto R, Matsuhashi M, Usami K, Shimotake A, Kunieda T, Kikuchi T, Mikuni N, Miyamoto S, Fukuyama H, Takahashi R, Ikeda A.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10(6) ページ: e0130461
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0130461.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased GADD34 in oligodendrocytes in Alzheimer's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Honjo Y, Ayaki T, Tomiyama T, Horibe T, Ito H, Mori H, Takahashi R, Kawakami K
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 602 ページ: 50-55
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.06.052.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transgenic supplementation of SIRT1 fails to alleviate acute loss of nigrostriatal dopamine neurons and gliosis in a mouse model of MPTP-induced parkinsonism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitao Y, Ageta-Ishihara N, Takahashi R, Kinoshita M, Hori O.
  • 雑誌名: F1000Research 巻: 4 ページ: 130
  • DOI: 10.12688/f1000research.6386.1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sleep modulates cortical connectivity and excitability in humans: Direct evidence from neural activity induced by single-pulse electrical stimulation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Usami K, Matsumoto R, Kobayashi K, Hitomi T, Shimotake A, Kikuchi T, Matsuhashi M, Kunieda T, Mikuni N, Miyamoto S, Fukuyama H, Takahashi R, Ikeda A.
  • 雑誌名: Hum Brain Mapp. 巻: 36(11) ページ: 4714-4729
  • DOI: 10.1002/hbm.22948.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Parkinson's Disease-Associated Protein Kinase LRRK2 Modulates Notch Signaling through the Endosomal Pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Kobayashi Y, Inoshita T, Meng H, Arano T, Uemura K, Asano T, Yoshimi K, Zhang CL, Matsumoto G, Ohtsuka T, Kageyama R, Kiyonari H, Shioi G, Nukina N, Hattori N, Takahashi R.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 11(9) ページ: e1005503
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005503.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of a new generation of adaptive servo ventilation for sleep-disordered breathing in patients with multiple system atrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamada S, Takahashi R, Mishima M, Chin K.
  • 雑誌名: BMJ Case Rep. 巻: 6 ページ: 2015
  • DOI: 10.1136/bcr-2014-206372.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The participation of insulin-like growth factor-binding protein 3 released by astrocytes in the pathology of Alzheimer's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Uemura K, Asada M, Maesako M, Akiyama H, Shimohama S, Takahashi R, Kinoshita A.
  • 雑誌名: Mol Brain. 巻: 8(1) ページ: 82
  • DOI: 10.1186/s13041-015-0174-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gradual cerebral hypoperfusion in spontaneously hypertensive rats induces slowly evolving white matter abnormalities and impairs working memory. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitamura A, Saito S, Maki T, Oishi N, Ayaki T, Hattori Y, Yamamoto Y, Urushitani M, Kalaria RN, Fukuyama H, Horsburgh K, Takahashi R, Ihara M.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab. 巻: 0 ページ: 0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple neurological abnormalities, including pontine hemorrhage, multiple sclerosis and aseptic meningitis, during anti-TNF-α therapy in psoriatic arthritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Otsuka A, Egawa G, Inoue Y, Kuzuya A, Takahashi R, Miyachi Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol. 巻: 25(5) ページ: 487-488
  • DOI: 10.1684/ejd.2015.2558.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of Atf6α enhances kainate-induced neuronal death in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kezuka D, Tkarada-Iemata M, Hattori T, Mori K, Takahashi R, Kitao Y, Hori O.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 巻: 92 ページ: 67-74.
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2015.12.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of Atf6α impairs astroglial activation and enhances neuronal death following brain ischemia in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa A, Kamide T, Hashida K, Ta HM, Inahata Y, Takarada-Iemata M, Hattori T, Mori K, Takahashi R, Matsuyama T, Hayashi Y, Kitao Y, Hori O.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 132(3) ページ: 342-353
  • DOI: 10.1111/jnc.12981.
  • 査読あり
• [学会発表] Fish model of Parkinson’s disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R
  • 学会等名: Keio Longevity Seminar Series “Resilience in Brain Agin –From Model Systems of Neurodegenerastion to Supercentenarian Study” Keio Longevity Initiative Seminar Series,
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-02-18 – 2016-02-18
  • 招待講演
• [学会発表] The Mechanism of Motor Neuron Degeneration in Ubiquitin Proteasome System Dysfunction (2015)
  • 著者名/発表者名: 星野 友則、Yamashita H, Tashiro Y, Misawa H, Makoto U, Takahashi R
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-02 – 2015-12-02
• [学会発表] Parkinson Disease Treatment: Current Perspective and Future Directions.(Plenary Lecture) (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R
  • 学会等名: ASEAN 2015 Neuroscience
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2015-07-30 – 2015-07-31
  • 招待講演
• [学会発表] FUS遺伝子変異を伴う筋萎縮性側索硬化症の臨床像：若年発症例を含む4症例の検討. (2015)
  • 著者名/発表者名: 引網亮太,, 端祐一郎, 山門穂高, 辰己 新水, 山下博史, 澤本伸克, 辻輝之, 川本未知, 幸原伸夫, 井上治久, 漆谷真, 高橋良輔.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会 学術集会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-23 – 2015-05-23
• [学会発表] Creating mice models for Parkinson's disease based on its genetic risk factors (2015)
  • 著者名/発表者名: 生野 真嗣、浅野剛史、山門穂高、高橋良輔
  • 学会等名: 第56回日本神経学会 学術集会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-23 – 2015-05-23
• [学会発表] VHL とCUL2; TDP-43 の凝集を促進するVHL と分解を促進するCUL2. TDP-43 proteinopathy におけるVHL の2 面性. (2015)
  • 著者名/発表者名: 内田 司, 玉木良高, 小代明美, 綾木 孝, 守村敏史, 辰巳新水, 伊東秀文, 坂下 直実, 高橋良輔, 漆谷真.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会 学術集会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-22
• [学会発表] Immunohistochemical localization of HAX-1 and PALR in Lewy bodies in PD and DLB. (2015)
  • 著者名/発表者名: 河本恭裕、辰己新水、漆谷 真、伊東秀文、髙橋良輔.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会 学術集会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-22
• [学会発表] Analysis of the ATP13A2mutant (PARK9) medaka (Oryziaslatipes) (2015)
  • 著者名/発表者名: 樽野 陽亮、松井秀明 上村紀仁 山門穂高 髙橋良輔
  • 学会等名: 第56回日本神経学会 学術集会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-22
• [学会発表] 多発性硬化症患者におけるTLR/CD40刺激によるB細胞サイトカインの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田洋一郎、藤井ちひろ、端祐一郎、越智博文、中川正法、水野敏樹、松本禎之、漆谷 真、髙橋良輔、近藤誉之.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会 学術集会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-21
• [学会発表] Clinicopathologic study of autopsied familial ALS cases with optineurin mutation. (2015)
  • 著者名/発表者名: 綾木 孝, 伊東秀文、小牟禮修、辰己新水、鎌田正紀、漆谷 真、川上秀史、髙橋良輔.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会 学術集会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-21
• [学会発表] ApoE Isoforms Differentially Affect Amyloid beta-Induced Synaptic Toxicity (2015)
  • 著者名/発表者名: 上村 麻衣子、植村健吾、木下彩栄、高橋良輔
  • 学会等名: 第56回日本神経学会 学術集会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-21
• [学会発表] Hereditary Diffuse Leukoencephalopathy with Spheroids: A Hidden Culprit. (2015)
  • 著者名/発表者名: 梶 誠兒、沖亮祐、宮本亮介、瓦井俊孝、和泉唯信、梶龍兒、高橋良輔
  • 学会等名: 第56回日本神経学会 学術集会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-21
• [学会発表] Microarray analysis in Motor Neuron-Specific 26S Proteasome Conditional KO Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: 星野 友則、Yamashita H, Tashiro Y, Misawa H, Takahashi R
  • 学会等名: 第56回日本神経学会 学術集会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] Gaucher disease model in medaka displays axonal accumulation of alpha-synuclein (2015)
  • 著者名/発表者名: 上村紀仁
  • 学会等名: 第56回日本神経学会 学術集会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-20 – 2015-05-20