アルコール離脱症状の遺伝疫学的研究

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03454203
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 原田 勝二 筑波大学, 社会医学系, 助教授 (60086618)
• 研究分担者: 佐藤 親次 筑波大学, 社会医学系, 講師 (90162437) ; 田中 栄之介 筑波大学, 社会医学系, 講師 (30138416) ; 下條 信弘 筑波大学, 社会医学系, 教授 (00080622) ; 小田 晋 筑波大学, 社会医学系, 教授 (90049156) ; 三澤 章吾 筑波大学, 社会医学系, 教授 (50086534)
• キーワード: GABA受容体 / アルコール離脱症状 / 幻覚 / ALA / ALA dehydratase / ALAD1型 / GSSG / アルコール依存症

研究概要

アルコール離脱症状のうち、個体差の大きい幻覚およびけいれん発症に関する遺伝的素因を解明することを目的に研究を行ってきたが、今年度は離脱期の抑制系神経伝達機構の異常と関連の深いGABA-Transaminase(GABAT)の受容体に関する研究を行った。
GABA受容体に神経伝達物質としてのGABAが結合する際に競合的に作用する第二の物質としてδ-aminolevulin(ALA)が知られている。さらにこのALAはポリフィリン代謝系経路の第二番目に位置するALA dehydratase(ALAD)によりporphobilinogen(PBG)へ代謝される。ALADには遺伝的多型が存在し、ALAD1およびALAD2の対立遺伝子が報告されてきたが、我々は末梢血から精製したDNAによるタイピング法を確立し、アルコール依存症者と健常者における遺伝子型の分布を調べた。
一般健常人集団では、1型:82.7%、2-1型:15.4%、2型:1.9%であったのに対し、アルコール依存症患者群はすべて1型を示した。
アルコール性肝疾患群でなぜ1型のみしか検出されない理由として、ALADの1型アイソザイムが疾患に対する脆弱性要因を秘めていることが考えられる。すなわち、アルコールの乱用により生体組織中の酸化型グルタチオン(GSSG)と還元型グルタチオン(GSH)との比が高まり、この過剰になったGSSGがALADに対する阻害作用が1型と2型で異なり、1型の方が2型より阻害され易い。そのためALAの代謝阻害が生じ、ALAが何等かの影響を細胞内の恒常性維持に及ぼす。そのため1型および2型個体より部分精製したALADによりin vitroでの阻害実験を行った。結果は1型はGSSG低濃度で急速に失活するのに対し、2型は一度活性化された後、徐々に阻害された。つまりGSSGに対する阻害され方が1と2型の間で違いが見られた。

研究成果

• [文献書誌] Harada S et al.: "Detection of GST1 gene deletion by PCR and its possible correlation with stomach cancer in Japanese." Human Genetics. 90. 62-64 (1992)
• [文献書誌] 原田 勝二: "先天性代謝疾患" アルコール代謝酵素、肝胆膵. 25. 1089-1096 (1992)
• [文献書誌] 原田 勝二: "ALDH2 mutant検出のための新しいscreening法" アルコール代謝と肝. 12. 12-14 (1992)
• [文献書誌] Harada S,Takada A,Takase S: "Detection of GST1 gene deletion and its correlation with alcoholic liver diseases." Alcohol and Alcoholism.27,Supple.1. 88- (1992)
• [文献書誌] Shoji Harada Shaoxuan Zhang: "New strategy for detection of ALDH2 mutant" Alcohol and Alcoholism.(1993)
• [文献書誌] 原田 勝二: "日本人における胃粘膜Sigma ADH(ADH6)アイソザイムの検索" アルコール医生物学. 13. (1993)
• [文献書誌] 原田勝二: "アルコールおよびアルデヒド脱水素酵素の人種差、新生化学実験講座、第5巻、生体酸化・薬物代謝" 東京化学同人, 276-284 (1992)
• [文献書誌] Harada S: "Molecular basis of alcohol sensitivity and its application to Anthropology In the evolution and dispersal of modern humans in Asia." Ed.Akazawa,Aoki and Kimura,Hokusen-Sya, 591-598 (1992)