| 研究課題/領域番号 |
03454203
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
原田 勝二 筑波大学, 社会医学系, 助教授 (60086618)
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| 研究分担者 |
佐藤 親次 筑波大学, 社会医学系, 講師 (90162437)
田中 栄之介 筑波大学, 社会医学系, 講師 (30138416)
下條 信弘 筑波大学, 社会医学系, 教授 (00080622)
小田 晋 筑波大学, 社会医学系, 教授 (90049156)
三澤 章吾 筑波大学, 社会医学系, 教授 (50086534)
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| キーワード | アルコール離脱症状 / GABA / autoreceptor / ALA / ALA-dehydratase / 遺伝子型 / GSSG / 酵素活性阻害 |
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| 研究概要 |
これまで、我々は抑制性に作用する主要な神経伝達物質であるGABAに焦点をあて、アルコール離脱症状の発生機序の解明を行ってきた。GABAのagonistとして知られるdelta-aminolevulic acid(ALA)はGABAと競合的にGABA autoreceptorに作用し、GABAの放出を抑制することが知られている。一方、一連のヘム合成系の第二番目に位置するALA dehydratase(ALAD)には二種の対立遺伝子により産生される三表現型(1,2-1,2)が存在する。本年度はこの遺伝的多型とアルコール離脱症状との相関を検索するため、アルコール依存症患者66名の末梢血から抽出したDNAを用いて三種の遺伝子型のタイピングを行った。
対照群としては、非アルコール性患者82名および一般健常人集団52名を用いた。その結果、アルコール依存症には1型遺伝子のみ検出されたのに対し、対照群には1型遺伝子のみならず2型遺伝子も検出され、両群の間には有意の差(P<0.005)が存在した。
この原因をGABA autoreceptorに対するALAの競合作用との観点から追求した。アルコール乱用下においては、酸化型グルタチオン(GSSG)が生体内において増加することが知られており、GSSGは一般的に酵素のSH基と反応し活性阻害をもたらす。そこで、ALAD1型、2-1型、2型の各々についてGSSGの阻害効果を調べた。GSSG 0.1mM〜0.8mMの濃度で実験した結果、1型は濃度依存症に急速に失活するのに対し、2-1型、2型は0.1mMで一度活性化された後、緩やかに活性が低下していった。このことから1型のほうが2型より阻害されやすいため、細胞内ALA濃度が2型の場合より高くなり、GABA autoreceptorに対し、agonistとして作用し、GABA放出を抑制する結果、抑制系低下によるさまざまな神経症状が出現することが推測される。
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