| 研究概要 |
真皮の主成分であるI,III,VI型コラーゲン遺伝子発現およびその代謝調節機構の解析のため,まず皮膚線維芽細胞のコラーゲン遺伝子発現を制御する因子として,ヒスタミン,シクロスポリンA(CYA),ペントキシフィリン(PTF),腫瘍壊死因子(TNF-α)をもちいてin vitroの系で検討した。ヒスタミンは1-10 ug/mlの濃度でコラーゲン遺伝子発現を増加させたが,CYA(10^<-8>-10^<-6>M)はコラーゲン産生能には影響がなかった。またPTF,TNF-αは共にコラーゲン,フィブロネクチン遺伝子発現を低下させ,コラゲナーゼ遺伝子発現を増加させた。TNF-αはまた全身性強皮症(SSc)線維芽細胞のI,III型コラーゲンフィブロネクチン遺伝子発現を低下させたが,VI型コラーゲン発現には影響を与えなかった。これらの結果より,PTF,TNF-αはコラーゲン蓄積を抑制する因子の可能性があり,強皮症の治療への応用が期待される。VI型コラーゲンの遺伝子発現については,すでに我々がI,III型コラーゲン遺伝子発現の増加を確認しているWerner症候群(WS)線維芽細胞においては逆に発現の低下を認めており,I,III型コラーゲンとは全くことなった遺伝子発現の制御を受けていることが確認された。病的組織よりの検討としてはWS以外にも限局性強皮症,先天性皮膚弛緩症(CL)由来線維芽細胞のコラーゲン遺伝子発現を解析した。限局性強皮症ではコラーゲン遺伝子発現は炎症部で増加していること,CLはコラーゲン発現には異常なくコラゲナーゼ発現が増加しているとの新知見を得た。また,I,III型コラーゲン遺伝子発現増加が知られているSSc線維芽細胞培養上清中のコラゲナーゼ活性を測定したところ著明な低下を確認した。これは,コラゲナーゼ抗性を用いてのイムノブロットで産生能の低下を認めたが,コラゲナーゼ遺伝子発現は正常と差がなく,翻訳もしくは翻訳以後の調節機構の障害にあると考えられ,SScの病態に深く関与していることが推察された。
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