| 研究課題/領域番号 |
04557108
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| 研究種目 |
試験研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
市川 厚 京都大学, 薬学部, 教授 (10025695)
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| 研究分担者 |
原 清人 キッセイ薬品, 創薬品研究所, 研究員
倉科 喜一 キッセイ薬品, 創薬品研究所, 所長
工藤 一郎 東京大学, 薬学部, 助教授 (30134612)
井上 圭三 東京大学, 薬学部, 教授 (30072937)
福井 哲也 京都大学, 薬学部, 助教授 (90111971)
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| 研究期間 (年度) |
1992 – 1994
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| キーワード | 肥満細胞機能 / 炎症 / ヒスチジンデカルボキシラーゼ / ヒスタミン / ホスホリパーゼA_2 / アラキドン酸 |
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| 研究概要 |
(京大グループ)
肥満細胞の主要な機能の一つであるヒスタミン作用についてヒスタミン生合成の観点から検討し、ヒスタミン合成酵素の抑制剤の評価系を確立することを目的に検討した。ヒスタミン合成酵素のヒスチジンデカルボキシラーゼ(HDC)の遺伝子cDNAをクローニングし、バキュロウイルス昆虫細胞発現系で大量生産に成功、また、特異的ペプチド抗体と酵素抗体の作成に成功した。さらに、本酵素が不活性前駆体74kDaで細胞に存在することを初めて見いだし、その54kDa活性体への変換反応とそのプロセッシング酵素を推定することに成功した。また癌化肥満細胞におけるHDCの誘導においてはグルココルチコイド/TPAおよびカルシウム/cAMPの2つのシグナル系を見いだした。さらに、マウス、ヒトHDCの5'-上流領域の転写開始点とプロモーター領域の塩基配列の決定を行った。これらの実験系はヒスタミン合成反応の制御を目指す薬物の開発のための評価法に寄与するものである。
(東大グループ)
肥満細胞活性化過程におけるホスホリパーゼA_2の役割、位置づけを解明して、活性化抑制剤の評価系の確立を目指した。肥満細胞においては刺激に応答した細胞質ホスホリパーゼA_2のリン酸化による活性化がアラキドン酸の放出を誘導するうえで主役をはたしていること、刺激に応答してII型ホスホリパーゼA_2が分泌されること、分泌された酵素がヘパラン硫酸と"II型ホスホリパーゼA_2-特異的受容体"を介して細胞表面に結合しているらしいこと、結合酵素がヒスタミン放出に関与していること、等を発見した。細胞内の細胞質ホスホリパーゼA_2を阻害するか、細胞表面に結合したII型酵素を"阻害"することによって肥満細胞活性化を効率よく阻害する薬剤の開発への道が開かれる可能性が示された。
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