虚血ニューロン死の病態と対策

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05305006
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 片岡 喜由 愛媛大学, 医学部, 教授 (20025589)
• 研究分担者: 米田 幸雄 摂南大学, 薬学部, 助教授 (50094454) ; 藤島 正敏 九州大学, 医学部, 教授 (80038760) ; 早川 徹 大阪大学, 医学部, 教授 (20135700) ; 田村 晃 帝京大学, 医学部, 教授 (80111532) ; 桐野 高明 東京大学, 医学部, 教授 (90126045)
• キーワード: 脳虚血 / グルタミン酸受容体 / 赤血球変形能 / FK506 / プログラム死 / スライス培養 / 加齢 / AP-1

研究概要

一過性脳虚血を負荷されたニューロンの中でグルタミン酸-カルシウム動員を中心とした初期過程を経てDNA転写異常、蛋白代謝破綻の結果、数十時間の経過で死に至る元来虚血脆弱性の高いニューロンの障害が注目され本研究班でも研究対象とされてきた。カルシウム動員後の複雑な細胞内カスケードと併せて血流、グリア細胞、細胞外環境(フリーラジカル、温度、薬剤など)が絡みあった全体としてはきわめて多面的、多相的な有機現象が示され、その対策の具体例も提示し得た。具体的には、片岡は遅発性ニューロン死発生の要因として血流再開後のグルタミン酸受容体の機能亢進を示した。上坂は赤血球変形能分析のため新しいnickel mesh filteration法を開発し低温下にクロールプロマジンが変形能を低下させることを見出した。岡田は虚血時のグルコースの存否が神経活動の回復に重要な因子となっていることを示し、尾崎は細胞内貯蔵部からのカルシウム動員を抑えるダントロレン誘導体が遅発性ニューロン死に対して抑制的に働くことを示した。桐野は免疫抑制剤FK506の虚血後投与により遅発性ニューロン死が保護されることを示し、田村はアポトーシス関連遺伝子および細胞膜脂質の測定結果から、局所脳虚血モデルにおいてはprogrammed cell deathが起こっている可能性を提示した。早川は虚血性ニューロン死の新たな細胞レベルでの研究法を開発するためにスライス培養系の確立を行った。藤島は加齢によってストレス応答が脳血流の僅かの低下でも引き起こされるようになることを示し、米田は虚血により脳内転写制御因子の一つであるAP-1の結合能がニューロン蘇生と関連して増加することを報告した。

研究成果

• [文献書誌] M.Nabetani,et al: "Neural activity and the levels of high energy phosphates during deprivation of oxygen and/or glucose in hippocampal slices." Int.J.Devl.Neuroscience. 13. 3-12 (1995)
• [文献書誌] M.Okada,et al: "Long-term spatial cognitive impairment following middle cerebral artery occl usi on in rats." J.Cereb.Blood Flow Metab.15. 505-512 (1995)
• [文献書誌] T.Ide,et al: "An immunosuppressant,FK506,protects hippocampal neurons from forebrain ischemia in the Mongolian gerbil." Neurosci.Lett.(in press).
• [文献書誌] H.Ooboshi,et al: "Ischemia-induced release of amino acids in the hippocampus of aged hypertensive rats." J.Cereb.Blood Flow Metab.15. 227-234 (1995)
• [文献書誌] A.Mitani,et al: "In vitro Ischemia-induced intracellular Ca^<2+> elevation in cerebellar slices." Acta Neuropathol.89. 2-7 (1995)
• [文献書誌] T.Ogata,et al: "A possible mechanism for the hypoxia-hypoglycemia induced release of excitatory amino acids from cultured hippocampal slice" Neurochem.Res.20. 737-743 (1995)
• [文献書誌] 桐野 高明: "脳と発達" 診断と治療社, 130-135 (1995)
• [文献書誌] 久保田 勝: "BRAIN and NERVE" 医学書院, 756-761 (1995)