脳細胞の選択的死と機能分子

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06272104
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 金澤 一郎 東京大学, 医学部(医), 教授 (30110498)
• 研究分担者: 伊藤 正男 理化学研究所, 国際フロンティア研究システム, システム長 (90009887) ; 永津 俊治 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 教授 (40064802) ; 吉田 充男 自治医科大学, 教授 (70048966) ; 高坂 新一 国立精神, 神経センター・神経研究所, 部長 (50112686) ; 太田 茂 東京大学, 医学部(医), 助教授 (60160503)
• キーワード: ハンチントン病 / 脊髄小脳変性症 / 瀬川病 / CAGリピート / GTDシクロヒドラーゼI / TIQ / アポトーシス / ガン関連遺伝子

研究概要

(1)遺伝性神経疾患の遺伝子解析---ハンチントン病の原因遺伝子がIT15として同定されたので、CAGリピートの伸長および、CAGに続くCCGリピートの多型を検索した。その結果、我が国のハンチントン病は欧米のそれと起源は必ずしも同一ではないことがわかった。また、脊髄小脳変性症の一つであるDRPLAの遺伝子を世界に先駆けて同定した。また、マシャド・ジョセフ病の遺伝子が同定されたが、その本態はいずれもCAGリピートの異常伸長であった。リピート数と臨床症状とが対応していることも確認した。さらに、優性遺伝するジストニアとして我が国で発見された瀬川病の責任遺伝子が、チロシン水酸化酸素の補酵素であるテトラヒドロビオプテリンの合成酵素の一つ、GTPシクロヒドラーゼIであることを発見した。
(2)パーキンソン病の病因解明に関する研究---MPTP類似の天然化合物を見出す研究は本班で昨年に引き続き行なっている。本年はそのような化合物として、イソキノリンの仲間であるサルソリノール、テトラヒドロイソキノリンの誘導体である1-ベンジル-TIQ、1-フェニル-N-メチル-TIQなどが取り上げられ、その黒質ドパミン細胞に対する毒性が検討された。現時点ではまだ確定的ではない。
(3)神経細胞死とその修復・防御の研究---神経細胞の生存・維持因子に関連する研究として、脳由来の新規の因子を見出そうとする努力がいくつか実を結びつつある。さらに、実験的にプログラム細胞死、すなわちアポトーシスを制御するガン関連遺伝子が新たに同定された。

研究成果

• [文献書誌] Nagafuchi S,Yanagisawa H,……Kanazawa I & Yamada M: "Dentatorubral and pallidoluysian atrophy expansion of an unstable CAG trinucleotide on chromosome 12p." Nature Genetics. 6. 14-18 (1994)
• [文献書誌] Toda T,Ikegawa S,Okui K,……Kanaqawa I & Nakamura Y: "Refined mapping of a gene responsible for Fukuyama-type congenital muscular dystrophy:Evidence for strong linkage disequilibrium." American Journal of Human Genetics. 55. 946-950 (1994)
• [文献書誌] Naoi M,Maruyama W,Sasuga S,……Ohta S & Takahashi T: "Inhibition of type A monoamine oxidase by 2(N)-methyl-6,7-dihydroxyisoquinolinium ions." Neurochemistry International. 25. 475-481 (1994)
• [文献書誌] Nakajima K,Hamanoue M,………Kato K & Kohsaka S: "Plasminogen binds specifically to α-enolase on rat neronal plasma membrane." Journal of Neurochemistry. 63. 2048-2057 (1994)
• [文献書誌] Takiyama Y,Oyanagi S,……Yoshida M……Nishizawa M.: "A clinical and pathologic study of a large-Japanese family with Machado-Joseph disease tightly linled to the DNA markers on chromosome 14q." Neurology. 44. 1302-1308 (1994)
• [文献書誌] Ichinose H,Ohye T………Fujita K & Nagatsu T: "Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation caused by mutations in the GTP cyclohydrolase I gene." Nature Genetics. 8. 236-242 (1994)
• [文献書誌] 金澤一郎: "パーキンソン病(LS Practiceシリーズ14)" (株)ライフ・サイエンス, 100 (1994)