発癌プロモーターとレチノイドのクロストーク

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06280204
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (90164798)
• キーワード: レチノイド / 発癌プロモーター / フォルボールエステル

研究概要

本年度は本課題に関して、1:レチノイドの側面から、2:発ガンプロモーター結合蛋白(CN-TPBP)の側面から、そして3:CN-TPBPに結合する化合物の側面から研究を行った。
1.レチノイド
(1)新規合成レチノイド、取り分けキノリン骨格を有する強力なレチノイドを多数開発した。
(2)リガンドスーパーファミリーコンセプトに基づいて、これまでで最強のレチノイドアンタゴニスト(LE135)を開発できた。
(3)光反応性蛍光性レチノイドプローブ(ADAM-3)を用いて、レチノイドレセプターのリガンド結合部位をアミノ酸配列のレベルで決定できた。
2.発ガンプロモーター結合蛋白(CN-TPBP)
(1)CN-TPBPの検出方法として、従来デキストラン/活性炭法を用いていたが、検出の再現性を高めるべく、新たにゲル濾過法を確立した。
(2)CN-TPBPと類似の挙動を示す発ガンプロモーター結合蛋白として、ヒストンH1の同定に成功した。
3.CN-TPBPに結合する化合物
(1)生体内でCN-TPBPのリガンドとして働き得る化合物の候補として、酸化コレステロールを各種合成・検定し、これらをYakkasteroidsと総称することにした。
(2)Yakkasteroidsがフォルボールエステルと同様に、Hela細胞において、パピローマウイルス遺伝子の発現を促進することを見いだした。

研究成果

• [文献書誌] 橋本祐一: "発癌プロモーションの分子作用機構とそのレチノイドによる阻害" 薬学研究の進歩. 10. 25-41 (1994)
• [文献書誌] Yasuyuki Endo,et al.: "Synthesis of oxygenated cholesterols as structural mimics of phorbol ester〜" Chem.Pharm.Bull.42. 462-469 (1994)
• [文献書誌] Laurence Eyrolles,et al.: "Retinobenzoic acids G.Retinoid antagonists with a hetero cyclic ring." J.Med.Chem.37. 1508-1517 (1994)
• [文献書誌] Hidetoshi Mizoguchi,et al.: "Specific binding of 12-O-tetradecahoylphorbol-13-acetate to histone H1." Biol.Pharm.Bull.17. 1114-1117 (1994)
• [文献書誌] Youko Matsushima,et al.: "Enhancement of human papillomavirus type 18 gene expression in HeLa〜" Biol.Pharm.Bull.17. 1292-1295 (1994)
• [文献書誌] Laurence Eyrolles,et al.: "Synthesis and biological activity of carboxyphenylquinolines and 〜" Chem.Pharm.Bull.42. 2575-2581 (1994)