全身性エリテマトーデスの多様性に関する分子病理学的研究

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06404024
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 白井 俊一 順天堂大学, 医学部, 教授 (30115860)
• 研究分担者: 西村 裕之 桐蔭学院, 横浜大学・工学部, 教授 (60189313) ; 鶴井 博理 順天堂大学, 医学部, 助手 (40217386) ; 広瀬 幸子 順天堂大学, 医学部, 助教授 (00127127)
• キーワード: B1細胞 / 自己免疫 / マイクロサテライトDNA解析 / Mott cell / ループス腎炎 / SLE(全身性エリテマトーデス) / SLE素因遺伝子 / トランスジェニックマウス

研究概要

SLE病体の多様性を規定している素因遺伝子群の解明を目的として研究を行ってきた。本年度の実績は以下に要約される。
1)NZBxNZW(B/W)F1マウス系モデルに自然発症するSLEは、H-2^<d/z>ヘテロ接合性に強く拘束される。この拘束性がAαd^z分子に困っているという基礎的研究結果を基に、B/W F1.H-2^<d/d>-congenicマウスにAβ^z遺伝子をtransgeneし、検討した。その結果、抗DNA抗体産生亢進が誘発され、この混合ハプロタイプクラスII分子の重要性が示された。しかし、このtransgenicマウスでは抗体のIgMからIgGへのクラス転換は起こらず、IgG抗体産性およびループス腎炎の発症はむしろ抑制された。現在、この機構について更に研究を進めている(Int.Immunol.,in press).
2)Mott cellは、胞体内にRussell bodyと呼ばれる免疫グロブリンを含む多数の顆粒を持つ異常形質細胞であり、ヒトの自己免疫疾患やNZB,B/W F1系に高頻度に出現する。今回このMott cellの起源およびその形成に関わる責任遺伝子を解析した結果、Mott cellはB1細胞の異常分化に伴って出現する細胞で、その形質発現はNZBマウス第4染色体上のテロメアに存在するmicrosatellite marker遺伝子D4Mit48と強く連鎖していることを証明した。この領域には我々がすでに発見している高Ig血症責任遺伝子Imh-1が存在するので、このImh-1がMott cell形成の責任遺伝子の一つであることが強く示唆され、研究を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Urao,M. Ueda,G., Abe,M., Kanno,K. et al.: "Food restriction inhibits autoimmune disease resembling systemic lupus erythematosus in (NZB X NZW) F1 mice." J. Nutr.,. 2316-2324 (1995)
• [文献書誌] Nishimura,H., Hattori,S., Ueda,G. et al.: "Functional CD4^+ T cell subsets defined by expression of CD45RC and NTA260 antigens and age-associated polarization in in murine lupus." Int. Immunol.7. 1115-1123 (1995)
• [文献書誌] Murakami,M., Yoshioka,H., Shirai,T. et al.: "Prevention of autoimmune symptoms in autoimmune-prone mice by elimination of B-1 cells." Int. Immunol.7. 877-882 (1995)
• [文献書誌] Hirose,S., Okamoto,H., Shinozaki,A., et al.: "Genetic factors predisposing to and genetic alterations in murine B-cell chronic lymphocytic leukemia." Cancer Detection and Prevention. (in press).
• [文献書誌] Nakajima,A., Azuma,M., Kodera,S. et al.: "Preferential dependence of autoantibody production in murine lupus on CD86 co-stimulatory molecule." Eur. J. Immunol.25. 3060-3069 (1995)
• [文献書誌] Nishimura,H., Ishikawa,S., Nozawa,S. et al.: "Effects of transgenic mixed-haplotype major histocompatibility complex class II molecules Aα^dAβ^z on autoimmune disease in New Zealand mice." Int. Immunol.(in press).