致死性不整脈の新しい治療法に対する細胞電気薬理学的アプローチ

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07307025
• 研究機関: 山梨医科大学
• 研究代表者: 橋本 敬太郎 山梨医科大学, 医学部, 教授 (10004665)
• 研究分担者: 児玉 逸雄 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (30124720) ; 遠藤 政夫 山形大学, 医学部, 教授 (40004668) ; 菅野 盛夫 北海道大学, 医学部, 教授 (00109422) ; 西 勝英 熊本大学, 医学部, 教授 (00040220) ; 平 則夫 学位授与機構, 教授 (60004553)
• キーワード: 抗不整脈薬 / イオンチャネル / 受容体 / Na・H交換 / 不整脈 / 電気生理学

研究概要

致死性不整脈を発現させる病態生理学的な機構や病態下でそれら不整脈の発現につながる準備状態の機構を体液性因子、神経性因子、細胞性因子から明らかにすることで、不整脈の薬物による制御をより理論的に行なったり、新たな薬物の開発が出来る可能性がある。本年度の我々の班は最も理解の遅れていたK、C1チャネルやその他心筋の正常の電気活動に直接は大きな役割を果たしていないと考えられるチャネル等への生理学的、薬理学的な解析を行なった。中谷は心筋Kチャネルに作用するアミオダロンの作用点としてACh感受性Kチャネル、Na活性化Kチャネルに対する抑制作用を検討し、心房細動抑制や頻度非依存性の活動電位持続時間延長に関与している可能性を示唆した。また飯島は虚血時に作動するATP依存性Kチャネル開口薬がNOにより増強することを示した。菅野は遅延整流Kチャネルの抑制機序をthiamine誘導体で検討した。また平は卵母細胞に発現させた心筋型チャネルの性質を検討し、将来の心筋Kチャネル作用薬の新しい研究法になりえる有用性を示した。またC1チャネルに対して児玉は伸展により洞調律が上昇する場合にその活性化と筋小胞体のCaチャネルの開口が関与すること、西はC1チャネル抑制薬は心筋Naチャネルも抑制し抗不整脈薬になり得る可能性を示唆した。また児玉は洞房結節のoverdrive suppressionにCaチャネルの不活性化が抑制されることの重要性を示した。その他遠藤,橋本はCa感受性増強薬の強心作用やそれら薬物が心不全時に不整脈を悪化させないことを示し、またNa・Ca交換の方向依存性に抑制する薬物、α_<1A>受容体抑制薬、Na・H交換抑制薬などについての抗不整脈作用を木村、辻本、橋本が示した。以上現在Na,Caチャネルの抑制薬が主流の抗不整脈薬に対して、将来は他のチャネルや心筋トランスポーターに対する作用薬が有用になる可能性が示された。

研究成果

• [文献書誌] Chen,J.et al.: "I_K independent class III actions of MS-551 compared with sematilide and dofetilide during reperfusion in anaesthetized rats." Brit.J.Pharmacol.119. 937-942 (1996)
• [文献書誌] Xue,Y.X.et al.: "Antiarrhythmic effects of HOE642,a novel Na^+-H^+ exchange inhibitor,on ventricular arrhythmias in animal hearts." Europ.J.Pharmacol.317. 309-316 (1996)
• [文献書誌] Shinbo,A.et al.: "Potentiation by nitric oxide of ATP-sensitive K^+ current induced by K^+ channel openers in guinea-pig ventricular cells." Brit.J.Pharmacol.(1997)
• [文献書誌] Watanabe,A.et al.: "Ca^<2+> sensitizer Org-30029 reverses acidosis- and BDM-induced contractile depression in canine myocardium." Am.J.Physiol.217. H1829-H1839 (1996)
• [文献書誌] Nagashima,M.st al.: "Unitary current through the inward rectifier K^+ channel cloned from rabbit heart--comparision with the native K^+ channel." J.Moll.Cell.Cardiol.28. 957-965 (1996)
• [文献書誌] Watano,T.et al.: "A novel antagonist,No.7943,of the Na^+/Ca^<2+> exchage current in guinea-pig cardiac ventricular cells." Brit.J.Pharmacol.119. 555-563 (1996)
• [文献書誌] Watanabe,Y.et al.: "Inhibitory effect of amiodarone on the muscarinic actylcholine receptor-operated potassium current in guinea pig atrial cells." J.Pharmacol.Exp.Ther. 297. 617-624 (1996)
• [文献書誌] Mori,K.et al.: "Effects of class III antiarrhythmic drugs on the Na^+-activated K^+ channels in guinea-pig ventricular cells." Brit.J.Pharmacol.119. 133-141 (1996)
• [文献書誌] Watanabe,E.et al.: "Inactivation of calcium current is involved in overdrive suppression of rabbit sinoatrial node cells." Am.J.Physiol.271. H2097-H2107 (1996)
• [文献書誌] Arai,A.et al.: "Roles of C1^- channels and Ca^<2+> mobilization in the stretch-induced increase of SA node pacemaker activity." Am.J.Physiol.270. H1726-H1735 (1996)
• [文献書誌] Iida,M.et al.: "Negative dromotropic effects of Class-I antiarrhythmic drugs in anisotropic ventricular muscle." Cardiovasc.Research. 31. 640-650 (1996)
• [文献書誌] Shibata,K.et al.: "α 1a-Adrenoceptor polymorphism : pharmacological characterizaion and association with benign prostatic hypertrophy." Brit.J.Pharmacil.118. 1403-1408 (1996)